KorAP: Find »[drukola/base=apoptoză & drukola/pos=noun]« with Poliqarp

<1 ...9 10 11 ...43 >

1,075 matches

Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483

imun. Dar, chiar tumorile imunogene continuă să crească în gazdele imunocompetente, datorită eficienței scăzute a răspunsului imun antitumoral in vivo. Tumorile evită acțiunea distructivă a efectorilor imunitari sau chiar blochează realizarea răspunsului imun. Capitolul 30 APOPTOZA ÎN TUMORIGENEZĂ Termenul de apoptoză provine de la cuvântul grecesc „apoptosis”, care înseamnă „căderea frunzelor”. Apoptoza, numită și moartea celulară programată genetic, este un proces înnăscut, conservat din punct de vedere evolutiv, prin care celulele, în mod programat, își inactivează, dezasamblează și degradează propriile componente structurale

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
imunocompetente, datorită eficienței scăzute a răspunsului imun antitumoral in vivo. Tumorile evită acțiunea distructivă a efectorilor imunitari sau chiar blochează realizarea răspunsului imun. Capitolul 30 APOPTOZA ÎN TUMORIGENEZĂ Termenul de apoptoză provine de la cuvântul grecesc „apoptosis”, care înseamnă „căderea frunzelor”. Apoptoza, numită și moartea celulară programată genetic, este un proces înnăscut, conservat din punct de vedere evolutiv, prin care celulele, în mod programat, își inactivează, dezasamblează și degradează propriile componente structurale și funcționale pentru autodezorganizare. Acest proces poate fi implicat în

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
își inactivează, dezasamblează și degradează propriile componente structurale și funcționale pentru autodezorganizare. Acest proces poate fi implicat în dezvoltarea normală a organismului, în embriogeneză, precum și în diferite procese patologice (carcinogeneză, boli autoimune, infecții virale). Există două căi principale, interconectate, ale apoptozei: una intrinsecă și alta extrinsecă. 30.1. CALEA APOPTOTICĂ INTRINSECĂ Calea apoptotică intrinsecă este indusă mai ales de către stresul mitocondrial, șocuri termice, leziuni în ADN și este inițiată prin eliberarea intracelulară a factorilor de semnalizare din mitocondrie. Semnalele de stres

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
eliberat în citoplasmă poate forma un complex cu ATP și cu enzima APAF-1. Acest complex împreună cu caspaza 9 (caspază inițiatoare) formează apoptozomul care activează caspaza 3 (caspază efectoare). Tot în spațiul intramembranar mitocondrial este dispus și AIF (factor inductor al apoptozei) care faciliteaza fragmentarea ADN, cât și proteinele SMAC/DIABLO care inhibă IAP-urile (inhibitori apoptotici), (fig. 30.1). O particularitate a proteinei BAX este absența din regiunea C-terminală a unui secvențe semnal de ancorare la nivelul membranei (Tremblais și

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
este proteina proapoptotică care conține doar domeniul BH3. Semnalele care activează caspaza-8 determină și clivarea formei citoplasmatice a BID (22 kDa) într-o variantă truncată -tBID (15 kDa) care este translocată în membrana mitocondrială unde exercită roluri esențiale în inducerea apoptozei. Proteina BID contribuie la inserția proteinei BAX în membrana mitocondrială externă și la deschiderea canalului VDAC. În formă activată proteina BAX determină formarea unui por oligomeric în membrana mitocondrială externă care va determina permeabilizarea acesteia și va favoriza eliberarea citocromului

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
antiapoptotice. Bid și cancerul: La pacienții cu carcinoame gastrice au fost detectate mutatii în gena Bid și anume o mutație frameshift și trei mutații missense. S-a observat că celulele cu mutații frameshift în gena Bid prezintă o diminuare a apoptozei, consecința estimată fiind creșterea agresivității acestor forme de cancer (Lee și colab., 2004). Proteina BAD - de la BCL-2-associated death promoter Proteina BAD este un membru proapoptotic al familiei BCL-2. Spre deosebire de ceilalți membri ai familiei BCL-2, proteina BAD nu conține domeniu transmembranar

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
heterodimerizarea sa cu proteine antiapoptotice. Proteina BAD fosforilată de către AKT/protein kinaza B determină apariția unei conformații permisive pentru formarea heterodimerului BAD-(14-3-3). Proteina BAD nefosforilată formează heterodimeri cu BCL-2 și BCL-XL, inactivându-le, permițând astfel complexului BAX/BAK să inițieze apoptoza. În urma fosforilării BAD, BCL-2 este liber pentru a determina inhibarea apoptozei. În concluzie, atunci când este în stare fosforilată BAD are funcție antiapoptotică, iar când este în stare nefosforilată aceasta devine proapoptotică. Relația dintre Bad și patologia malignă nu a fost

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
kinaza B determină apariția unei conformații permisive pentru formarea heterodimerului BAD-(14-3-3). Proteina BAD nefosforilată formează heterodimeri cu BCL-2 și BCL-XL, inactivându-le, permițând astfel complexului BAX/BAK să inițieze apoptoza. În urma fosforilării BAD, BCL-2 este liber pentru a determina inhibarea apoptozei. În concluzie, atunci când este în stare fosforilată BAD are funcție antiapoptotică, iar când este în stare nefosforilată aceasta devine proapoptotică. Relația dintre Bad și patologia malignă nu a fost bine demonstrată. În cazul probelor de cancere de colon asociate cu

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
bine demonstrată. În cazul probelor de cancere de colon asociate cu metastaze hepatice s-au identificat două mutații somatice de tip missense în regiunea din gena Bad care codifică pentru domeniul BH3, domeniu care are un rol esențial în inducerea apoptozei (Lee și colab., 2004). Proteina BAK - de la Bcl-2 homologous antagonist killer Gena Bak este localizată 6p21.31 și are în componența sa șase exoni și o lungime de aproximativ 2200 perechi de nucleotide. Proteina BAK are o greutate moleculară de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Apoptotic Protease Activating Factor 1 Gena Apaf-1 localizată 12q23, are situsul start ATG în exonul doi, iar dintre cei 27 exoni doar unul nu se regăsește tradus la nivelul proteinei APAF-1. Proteina APAF-1 participă la mecanismele tanatogene celulare și la apoptoză. Această proteină citosolică interacționează cu citocromul c eliberat din mitocondrie în prezența dATP și participă astfel la formarea apoptozomului. Deși au fost identificate cel puțin cinci variante de splicing alternativ pentru gena Apaf-1, în toate cazurile au fost identificate regiunile

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
genomice. S-a demonstrat că regiunea corespunzătoare locusului Apaf-1 nu este hipermetilată (Esteller și Herman, 2002). 30.1.1 RECRUTAREA CASPAZEI 9 DE CĂTRE APAF-1 APAF-1 și caspaza-9 joacă un rol determinant în reglarea morții celulare programate la mamifere și în apoptoza dependentă de P53 (Yoshida și colab., 1998; Cecconi și colab., 1998). Recunoașterea procaspazei 9 de către APAF-1 se realizează inițial prin intermediul interacției CARD-CARD și este esențială pentru formarea holoenzimei și activarea caspazei 3. Domeniile CARD ale APAF-1 au 20% omologie cu

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
are o inserție de 58 nucleotide. Segmentul inserat în casp-9 gamma introduce un codon stop prematur care determină apariția unei proteine de 154 aminoacizi corespunzătoare domeniului CARD al CASP-9 normale. CASP 9gamma nu conține subunitățile catalitice și nu poate promova apoptoza, dar asemănător caspazei beta poate inhiba apoptoza pe baza interacției dintre domeniile CARD ale caspazei și ale APAF-1 (Seol și colab., 1999; Srinivasula și colab., 1999; Wang și colab., 2006). CASP-9 este sintetizată ca precursor PROCASP-9, care ulterior este convertit

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
inserat în casp-9 gamma introduce un codon stop prematur care determină apariția unei proteine de 154 aminoacizi corespunzătoare domeniului CARD al CASP-9 normale. CASP 9gamma nu conține subunitățile catalitice și nu poate promova apoptoza, dar asemănător caspazei beta poate inhiba apoptoza pe baza interacției dintre domeniile CARD ale caspazei și ale APAF-1 (Seol și colab., 1999; Srinivasula și colab., 1999; Wang și colab., 2006). CASP-9 este sintetizată ca precursor PROCASP-9, care ulterior este convertit în forma activă. PROCASP-9 este alcătuită din

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
răspuns la P53 este dispus în primul intron al genei puma. La om, această genă codifică o proteină cu două domenii BH3 desemnate PUMA-a și PUMA-b) (Nakano și Vousden, 2001; Yu și colab., 2001). Inhibarea expresiei genei puma blochează apoptoza. Expresia acestei gene promovează translocarea mitocondrială și multimerizarea BAX, culminând cu inducerea apoptozei. BAX este astfel absolut necesar pentru apoptoza indusă de PUMA, fiind o țintă indirectă a P53, prin intermediul PUMA (Yu și colab., 2003). Gena Noxa conține în promotor

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
această genă codifică o proteină cu două domenii BH3 desemnate PUMA-a și PUMA-b) (Nakano și Vousden, 2001; Yu și colab., 2001). Inhibarea expresiei genei puma blochează apoptoza. Expresia acestei gene promovează translocarea mitocondrială și multimerizarea BAX, culminând cu inducerea apoptozei. BAX este astfel absolut necesar pentru apoptoza indusă de PUMA, fiind o țintă indirectă a P53, prin intermediul PUMA (Yu și colab., 2003). Gena Noxa conține în promotor un singur element de răspuns la P53. Noxa codifică pentru o proteină având

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
domenii BH3 desemnate PUMA-a și PUMA-b) (Nakano și Vousden, 2001; Yu și colab., 2001). Inhibarea expresiei genei puma blochează apoptoza. Expresia acestei gene promovează translocarea mitocondrială și multimerizarea BAX, culminând cu inducerea apoptozei. BAX este astfel absolut necesar pentru apoptoza indusă de PUMA, fiind o țintă indirectă a P53, prin intermediul PUMA (Yu și colab., 2003). Gena Noxa conține în promotor un singur element de răspuns la P53. Noxa codifică pentru o proteină având numai domeniu BH3, structura acestei proteine sugerând

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
asemenea, P53 induce și expresia APAF-1 prin intermediul unui element de răspuns la P53 situat în promotorul genei Apaf-1 (Kannan și colab., 2001; Moroni și colab., 2001; Robles și colab., 2001; Rozenfeld- Granot și colab., 2002). Proteína P53 intervine în reglarea apoptozei și prin acțiune directă la nivel mitocondrial. Localizarea P53 în membrana mitocondrială are loc ca urmare a răspunsului la stimulii apoptotici și precede eliberarea cyt c și activarea CASP-3. Mihara și colaboratorii (2003) au dovedit că P53 promovează și permeabilizarea

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
248, 249, 273), de esofag (codonii 175, 176, 248, 273 și 282), colorectal (codonii 175, 245, 248, 273 și 282) sau de prostată (codon 273) (Petitjean și colab., 2007). AIF -de la Apoptosis-Inducing Factor În cazul neuronilor nu există în apoptoză o cale a caspazelor ci un mecanism alternativ bazat pe proteina AIF. Această proteină este localizată în mod normal în spațiul intramembranar mitocondrial. Semnalele care induc autodistrugerea neuronilor determină eliberarea AIF din mitocondrie, translocarea sa nucleară urmată de atașarea la

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
aif-sh care conține doar șapte exoni derivați dintre exonii 10-16. Proteina rezultată are partea C-terminală dar nu și cea N-terminală a formei AIF normale. Capătul C-terminal al proteinei are rol în activitatea apoptotică, deoarece AIFsh poate determina apoptoza independent de caspaze. Precursorul AIF mamalian conține o secvență N-terminală cu localizare mitocondrială (denumită MLS, 1-100) și o porțiune C-terminală (121-160) care are similitudine cu oxidoreductaza bacteriană (Susin și colab., 1999). Forma matură de AIF are 57kDa și

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
DR4 sunt capabili de a transduce un semnal apoptotic și au în comun o regiune citoplasmatică de aproximativ 80 aminoacizi, cunoscută ca domeniul morții. Mutația survenită în această zonă la nivelul FAS și TNFR1 reprimă capacitatea lor de a iniția apoptoza și de aceea este considerată a fi răspunzătoare pentru transducția semnalului apoptotic. Moleculele adaptoare precum FADD sau TRADD posedă propriul lor DD, cu ajutorul căruia sunt selectate pe DD receptorului activat al morții, și formează complexul de semnalizare a inducerii morții

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
capacitatea de a induce asemenea căi apoptotice directe și dependente în special de caspaze au fost încadrate în tipul celular I. În cadrul tipului celular II, semnalul provenit de la receptorul activat nu generează o cascadă de semnalizare caspazică suficientă pentru realizarea apoptozei de către el însuși. În acest caz, semnalul trebuie să fie amplificat prin căile apoptotice dependente de mitocondrii. Conexiunea dintre cascada de semnalizare caspazică și mitocondrii este asigurată de către membrul BID al familiei BCL-2.BID este clivat de către caspaza-8 și, în

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
translocație în mitocondrii, unde acționează în concordanță cu membrii BAX și BAK ai familiei pre-apoptotice BCL-2 pentru a induce eliberarea în citosol a citocromului C și a altor factori mitocondriali pre-apoptotici. Citocromul C citosolic este legat de APAF-1 Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 474 monomeric care oligomerizează ulterior, printr-o modificare conformațională dependentă de dATP, pentru a alcătui apoptosomul, un complex în formă de roată cu simetrie heptagonală, care țintește activarea procaspazei-9 inițiatoare. Caspaza-9 activată inițiază ulterior o cascadă de caspaze

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
activarea NFKB (Sukits și colab., 2001). Acest complex se desprinde apoi din receptor și fie menține semnalizarea de supraviețuire prin selectarea inhibitorului FLIP al caspazei-8 competitive sau, în absența lui FLIP, asamblează FADD și caspaza-8 într-un complex pentru semnalizarea apoptozei. 30.2.2. FAS (APO-1 SAU CD95) Receptorul FAS este o glicoproteină transmembranară de 48 kDa, formată din 319 aminoacizi. Ea aparține familiei de receptori TNF. Capătul său amino-terminal este intracitoplasmatic, iar cel carboxi-terminal este extracitoplasmatic. FAS este codificat de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
a demonstrat faptul că acest DD se află între resturile 202-319, iar partea centrală a sa este cuprinsă între pozițiile 210 și 305 (Huang și colab., 1996). Regiunea lui FAS din 15 resturi carboxi-terminale (305-319) are rol reglator negativ în apoptoză. În limfomul nazal, s-a identificat o regiune deletată de 23 perechi de nucleotide din gena Fas care este localizată între nucleotidele 496-513 (Shen și colab., 2002). Pre-ARNm Fas va genera, prin splicing alternativ, opt variante de ARNm care sunt

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
23 perechi de nucleotide din gena Fas care este localizată între nucleotidele 496-513 (Shen și colab., 2002). Pre-ARNm Fas va genera, prin splicing alternativ, opt variante de ARNm care sunt traduse în șapte tipuri de proteine. Receptorul FAS care induce apoptoza este isoforma-1, o proteină transmembranară de tipul I. Structura tridimensională a lui FAS prezintă regiuni α helicale antiparalele. Helixul 3 leagă domeniul morții FADD la începutul transducției semnalului (Fesik, 2000). Ligandul pentru FAS (FAS L) are un domeniu de aminoacizi

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]