352 matches
-
propune participarea la acest studiu de predicție. Copiii incluși sunt testați pentru principalele alele HLA DRB1, DQB1 și DQA1 (de risc și protectoare). Cei cu un risc genetic mare și mediu intră într-un program special de monitorizare a apariției autoanticorpilor anti beta celulari. Inițial se determină anticorpii ICA la intervale de 3 luni până la vârsta de 2 ani, ulterior de 2 ori pe an. Copiii care devin seropozitivi ICA vor fi testați la intervale de 3 luni pentru toți ceilalți
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
anti beta celulari. Inițial se determină anticorpii ICA la intervale de 3 luni până la vârsta de 2 ani, ulterior de 2 ori pe an. Copiii care devin seropozitivi ICA vor fi testați la intervale de 3 luni pentru toți ceilalți autoanticorpi majori: IAA; GADA și IA-2A. În cazul pozitivării unuia dintre aceștia, se trece la măsurarea de două ori pe an a primei faze a insulinosecreției în cursul unui IVGTT. Dacă predicția absolută a T1DM, cel puțin la subiecții provenind din
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
subiecții afectați de acest sindrom (Forrest et al., 1967). Actual se știe că diabetul apare la circa 10-20% dintre pacienții cu CRS (McIntosh și Menser 1992). La aceste cazuri, pot trece mulți ani până la apariția diabetului clinic, iar prezenta majorității autoanticorpilor anti-β-celulari sugerează o posibilă etiologie autoimuna (Ginsberg-Fellner et al., 1984). Este de notat, de asemenea, posibilitatea mimetismului molecular și în cazul virusului rubeolic, existând similitudini între secvență GAD65 și respectiv proteine din capsida virală (Karounos et al., 1993). Totuși, introducerea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
pancreatice responsabile de atacul autoimun mediat de limfocitele Ț și care duce în final la apariția DZ tip 1 a constituit unul din subiectele majore de cercetare în domeniul etiopatogeniei DZ tip 1 în ultimele decenii. ICĂ au fost primii autoanticorpi descriși ca fiind asociați DZ tip 1. Se știe că ei sunt îndreptați împotriva unor antigene citoplasmatice din celulele ?, dar natură acestora nu a fost încă complet elucidata. Pot fi detectați prin imunofluorescența directă pe secțiuni de pancreas, iar
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mari de 20 JDFU indicând o probabilitate de 35-40% de instalare a bolii în următorii 5 ani, cu o sensibilitate de 80% (Bingley, 1996). Titruri ICĂ mai mari de 28 JDFU se asociază de regulă cu prezența și a altor autoanticorpi și sunt asociate cu un risc maxim de apariție a DZ tip 1. Ar mai fi de remarcat că uneori seroconversia ICĂ poate fi tranzitorie. Acesta este totuși un fenomen rar, doar 9% dintre copiii ICĂ+ revenind la un status
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
îndreptat împotriva insulinei exogene animale, cu apariția de anticorpi anti-insulinici, era un fenomen cunoscut de mai mult timp. Acest fenomen a stat la baza ideii de a testa pacienții cu DZ nou depistat (înainte de inițierea insulinoterapiei) pentru prezență sau absența autoanticorpilor anti-insulinici (Palmer et al., 1983), dovedindu-se prezenta acestora la pește 20% dintre pacienți. Apariția precoce a anticorpilor anti-insulinici, încă din etapele preclinice asimptomatice ale DZ tip 1, a sugerat faptul că insulină per se ar putea acționa că un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
pot apare în ser înaintea debutului T1DM până la 100% din cazuri (Pietropaolo et al., 1997). Prezenta IAA se corelează cu vârsta mai mică la debutul bolii și cu progresia mai rapidă a T1DM. De altfel, IAA sunt de regulă primii autoanticorpi care apar în ser la copiii cu risc înalt pentru DZ tip 1, ei devansând în medie cu 1,8 luni apariția ICĂ (Kupila et al., 2002). Este interesant de notat că la pacienții cu DZ tip 1 nou depistat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
la copiii cu risc înalt pentru DZ tip 1, ei devansând în medie cu 1,8 luni apariția ICĂ (Kupila et al., 2002). Este interesant de notat că la pacienții cu DZ tip 1 nou depistat au fost identificați și autoanticorpi îndreptați împotriva proinsulinei, anticorpi care însă nu reacționează încrucișat și cu insulină, sugerând că reactivitatea lor este îndreptată împotriva peptidului C din moleculă de proinsulină (Kuglin et al., 1988). Acest lucru este susținut și de existență reactivității limfocitelor Ț CD4
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
tip 1 nou descoperit (Baekkeskov et al., 1982). Această proteină a fost identificată mai apoi ca fiind izoforma de 65 kDa a GAD (Baekkeskov et al., 1990). Ulterior a fost demonstrată existența în serul pacienților cu DZ tip 1 a autoanticorpilor anti GAD (date privind determinarea și semnificația acestora sunt redate mai jos). În plus, numeroase studii au indicat existența unor răspunsuri imune Ț celulare îndreptate împotriva unor epitopi ai GAD, atât la modelele animale (șoarecii NOD) cât și la om
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
imun încrucișat și împotriva antigenului self. Astfel, la începutul anilor ’90 s-a arătat că între GAD-65 și p2C (o proteină nonstructurală a virusului Coxsackie B4) există o omologie structurală importantă (Baekkeskov et al., 1990). Într-un studiu privind reactivitatea autoanticorpilor la GAD-65 și respectiv un polipeptid p2C sintetic s-a demonstrat posibilitatea unei reactivități încrucișate (Hou et al., 1994). De asemenea, s-a demonstrat că fragmentul din p2C omolog GAD-65 și care este bine conservat în grupul de enterovirusuri Coxsackie
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
et al., 1993). Determinarea anticorpilor circulanți anti GAD se poate face prin tehnică ELISA sau RIA (Radioimmunoassay), ambele cu o specificitate de aproximativ 90%, tehnica RIA fiind însă mult mai sensibilă (76% comparativ cu 36%) (Baekkeskov et al., 1990). Frecvență autoanticorpilor anti- GAD crește se pare cu vârsta și este maximă la pacienții HLA DR3 + (Leslie et al., 1999). Spre deosebire de ceilalți autoanticorpi anti-β celulari, anticorpii anti-GAD persistă în serul pacienților mai mulți ani după diagnostic (Atkinson et al., 1993). Anticorpi anti-
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
de aproximativ 90%, tehnica RIA fiind însă mult mai sensibilă (76% comparativ cu 36%) (Baekkeskov et al., 1990). Frecvență autoanticorpilor anti- GAD crește se pare cu vârsta și este maximă la pacienții HLA DR3 + (Leslie et al., 1999). Spre deosebire de ceilalți autoanticorpi anti-β celulari, anticorpii anti-GAD persistă în serul pacienților mai mulți ani după diagnostic (Atkinson et al., 1993). Anticorpi anti- GAD au fost identificați și în serul pacienților încadrați fenotipic ca având DZ tip 2. Astfel, proporția pacienților cu DZ tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
7% pentru grupa de varsta 55-65 ani (Turner et al., 1997). Acești pacienți sunt mai slabi, au o HbA1c mai mare și un răspuns insulinosecretor la administrarea de glucoză i.v. mai mic comparativ cu subiecții DZ tip 2 fără autoanticorpi. Dintre acești pacienți, 94% necesită tratament insulinic în următorii 6 ani, comparativ cu doar 14% din pacienții fără autoanticorpi. În fapt, este probabil ca acești pacienți să aparțină de fapt formei de diabet numită LADA (Latent Autoimmune Diabetes în Adults
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mai mare și un răspuns insulinosecretor la administrarea de glucoză i.v. mai mic comparativ cu subiecții DZ tip 2 fără autoanticorpi. Dintre acești pacienți, 94% necesită tratament insulinic în următorii 6 ani, comparativ cu doar 14% din pacienții fără autoanticorpi. În fapt, este probabil ca acești pacienți să aparțină de fapt formei de diabet numită LADA (Latent Autoimmune Diabetes în Adults) și nu DZ tip 2 clasic. Una peste alta, anticorpii anti- GAD reprezintă un bun predictor al progresiei către
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
o altă proteină, denumită inițial ICĂ-512. Ulterior, ICĂ-512 s-a dovedit a fi un fragment de 525 aminoacizi rezultat în urmă clivării moleculei IA-2 (Rabin et al., 1994). Este interesant de notat că regiunile antigenice ale IA-2 care reacționează cu autoanticorpii (descrise mai sus) aparțin domeniului intracelular al proteinei. Există și alte proteine aparținând familiei Tirozin-Fosfatazelor care reacționează cu autoanticorpi din serul pacienților cu DZ tip 1. Este vorba pe de o parte de o proteină din membrana granulelor secretorii insulinice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
în urmă clivării moleculei IA-2 (Rabin et al., 1994). Este interesant de notat că regiunile antigenice ale IA-2 care reacționează cu autoanticorpii (descrise mai sus) aparțin domeniului intracelular al proteinei. Există și alte proteine aparținând familiei Tirozin-Fosfatazelor care reacționează cu autoanticorpi din serul pacienților cu DZ tip 1. Este vorba pe de o parte de o proteină din membrana granulelor secretorii insulinice izolată din celule de insulinom de la șobolan și care a primit numele de Phogrin (Pietropaolo et al., 1999). Moleculă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
a fi și ea unul din autoantigenele insulare majore (Notkins et al., 1997). Ea prezintă, de asemenea, similitudini în ceea ce privește secvență aminoacidică cu IA-2, în special în ceea ce privește regiunea intracelulara (identitate 74%). În total, 35-50% dintre pacienții cu DZ tip 1 au autoanticorpi anti- IA-2? dar trebuie menționat că 95% dintre aceștia sunt pozitivi și pentru IA-2A, ceea ce face ca utilitatea depistării anticorpilor anti- IA-2? să fie limitată (Notkins et al., 1997). Există unele studii privind răspunsurile imune de tip celular îndreptate împotriva
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
spontane îndreptate împotriva proteinelor IA-2 la șoarecii NOD (Trembleau et al., 2000). La om, s-a arătat că limfocitele Ț CD4(+) de la 59% dintre pacienții cu DZ tip 1 nou descoperit, precum și de la rudele lor de gradul 1 care au autoanticorpi anti-β celulari pot reacționa cu peptide IA-2, comparativ cu doar 8% dintre subiecții de control (Durinovic-Bello et al., 1996). Aceste date au fost confirmate ulterior, arătându-se că limfocitele Ț din sângele subiecților cu DZ tip 1 pot reacționa cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mai mici și la pacienții HLA DR4(+) purtători ai haplotipului HLA DQA1*0301/DQB1*0302 și scade cu înaintarea în vârstă (Leslie et al., 1999). De asemenea, se pare că IA-2A persistă în ser un timp mai scurt față de alți autoanticorpi anti- insulari, titrul scăzând semnificativ după un an de la debut (Hawa et al., 1997). Actual IA-2A pot fi determinați relativ ușor prin tehnici RIA, ca de altfel și GADA. Anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial peste
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
cu alte proteine cunoscute, cu excepția a doua scurte regiuni din serumalbumina bovina. ARN mesager pentru ICA69 a putut fi detectat în celulele insulare și în creier, anumite secvențe fiind identificate și în miocard, tiroidă și rinichi (Lieberman și DiLorenzo, 2003). Autoanticorpi anti- ICA69 au putut fi evidențiați la 43% dintre rudele de gradul 1 ale pacienților DZ tip 1, care au progresat și ele către diabet clinic manifest, fiind mai frecvent asociați cu moleculele HLA DR3 (Pietropaolo et al., 1997). Un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
atacului autoimun anti-β-celular (Lieberman et al., 2003). Redam pe scurt în tabelul 2.2 principalele caracteristici ale autoantigenelor β-celulare „minore”. Prezența anticorpilor anti-β-celulari (ICĂ, antiinsulinici, anti-GAD, anti- IA-2, anti- ICA69 etc.) poate avea o dublă semnificație: (1) implicare directă a autoanticorpilor în procesul autoimun cu distrugerea celulelor β-pancreatice; sau (2) „marker” al distrucției β-celulare, în care anticorpii nu sunt direct implicați. Împotriva celei de a doua ipoteze pledează observația că anticorpii anti celule β nu apar de regulă la subiecții cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
marker” al distrucției β-celulare, în care anticorpii nu sunt direct implicați. Împotriva celei de a doua ipoteze pledează observația că anticorpii anti celule β nu apar de regulă la subiecții cu pancreatita acută. În sprijinul primei ipoteze vin observațiile că autoanticorpii pot contribui la amplificarea răspunsului imun în mai multe moduri, incluzând activarea complementului, opsonizare, creșterea preluării antigenelor β celulare de către celulele prezentatoare de antigen, etc. (Reijonen et al., 2000). În plus, limfocitele B par a juca un rol critic în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
et al., 2000). În plus, limfocitele B par a juca un rol critic în inițierea și/sau progresia diabetului zaharat, cel puțin la șoarecii NOD (Noorchashm et al., 1997). În acest caz ele par a interveni nu prin producția de autoanticorpi cât mai ales prin preluarea unor antigene β-celulare prin intermediul imunoglobulinelor de suprafață și prezentarea acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al., 1999). Totuși, existența unui caz de DZ tip 1 la un pacient cu deficiență β-celulară ereditară severă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al., 1999). Totuși, existența unui caz de DZ tip 1 la un pacient cu deficiență β-celulară ereditară severă (a-gama-globulinemie congenitala) (Martin et al., 2001) a venit să demonstreze că limfocitele B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt esențiale pentru apariția DZ tip 1. Ar fi interesant de remarcat faptul că în acest caz, pacientul era purtător al celui mai diabetogen genotip HLA: DR3-DQ2 / DR4-DQ8. Un alt argument împotriva implicării directe a autoanticorpilor în distrugerea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt esențiale pentru apariția DZ tip 1. Ar fi interesant de remarcat faptul că în acest caz, pacientul era purtător al celui mai diabetogen genotip HLA: DR3-DQ2 / DR4-DQ8. Un alt argument împotriva implicării directe a autoanticorpilor în distrugerea celulelor β este reprezentat de lipsă de eficacitate a metodelor de imunoterapie îndreptate împotriva răspunsului imun umoral (plasmafereză sau terapie cu anticorpi anti- imunoglobuline) în prevenirea DZ tip 1 (Ludvigsson et al., 1983). Indiferent de rolul autoanticorpilor anti-β-celulari
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]