787 matches
-
pe date empirice și studii clinice, decât pe baza datelor de laborator. Studiile referitoare la interacția energiei radiante cu țesuturile organismului au contribuit la conturarea ideii moderne care susține că: „procesul de carcinogeneză este multifactorial și multistadial, indus de factorii carcinogeni (de orice natură) care produc leziuni genetice și epigenetice în celulele susceptibile, celule care astfel dobândesc avantaje selective de creștere și se înscriu într-o expansiune clonală ca rezultat al activării protooncogenelor și inactivarea genelor tumoral supresoare“. 1.2.2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
facultatea de medicină a Universității din Tokio cu magna cum laude, în 1888, după care a lucrat în Germania, cu Robert Koch și Robert Virchow. În laboratorul lui Virchow s-a convins de faptul că iritația locală cronică poate fi carcinogenă. Revenit în Japonia, a fost profesor de patologie la Alma mater (1895-1923). S-a consacrat studiului cancerului gastric și hepatic, lui aparținându-i termenul de hepatom. Așa cum se știe, ulterior, cercetările dedicate carcinogenezei chimice au dus la descoperirea a sute
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
XIX și primele decenii ale secolului XX, au fost incriminați ca agenți cauzatori ai unor cancere diferite bacterii, levuri, fungi, protozoare, spirochete și coccidii. Din păcate, investigațiile riguroase de verificare efectuate ulterior, nu au putut furniza dovezi peremptorii pentru rolul carcinogen al acestor germeni suspectați. 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială În 1926, Premiul Nobel era atribuit danezului Johannes Andreas Grib Fibiger (1867-1928), profesor de anatomie pa tologică la Copenhaga, care a susținut, evident eronat, că protozoarul numit
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
respectiv reușita producerii de carci noame cu celule scuamoase, prin badijonarea repetată a urechii de iepure cu gudroane. Înainte de a trece în revistă implicarea unor virusuri în oncogeneză, este necesar să precizăm că ipoteza lui Fibiger privind existența unor bacterii carcinogene care a apărut până în 1990 fantezistă, a găsit o confirmare în acțiunea iritativ-oncogenă a lui Helicobacter pylori. Helicobacter pylori infectează mucoasa stomacului și a duodenului. Denumirea provine de la forma de helix, formă care se pare că este responsabilă de adaptabilitatea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cel al celulei gazdă. Există, de fapt, un fel de joc „de-a v-ați ascunselea“, în care virusurile her petice rămân fie inactive (ascunse în genomul celular), fie își fac apariția, devenind patogene în sens productiv sau în sens carcinogen. În interiorul unei incluzii nucleare și în citoplasmă se remarcă o mulțime de particule virale. La unele dintre virusurile herpetice cu potență oncogenă, atât virulența citocidă cât și generarea de neoplazii depind fie de macroclimat (factorii climatici, de pildă), cât și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN) sunt lezate (modificate).41 Este de înțeles că inactivarea proteinei p53 provocată de virusul SV40 sau de alte virusuri cu potență oncogenă este urmată în mod firesc de cancerizarea acelei celule. SV40 poate constitui și un cocarcinogen, alături de anumiți carcinogeni chimici, precum produsul „crocidolite“ (azbestul albastru). Așadar, după descoperirea acestor câtorva virusuri oncogene „istorice“ la animale, în ultimii 30-40 de ani etiologia virală a putut fi dovedită și în alte neoplazii. Reproducem în tabelul 1-1 după Radu Moga Mânzat câteva
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
zur Hausen i s-a acordat premiul Nobel pentru fiziologie și medicină. Virusul hepatitei B umane și relația sa cu cancerul hepatic Se pare că prima observație pe plan mondial care discrimina clinic hepatita A de alte hepatite cirogene sau carcinogene (B, C), a fost făcută în 1950 de românii Ștefan S. Nicolau (1896-1967) și, în parte, de Nicolae Cajal. În 1965, virusologul american Baruch Samuel Blumberg și colaboratorii săi au reușit izolarea unui enigmatic antigen în serul unui aborigen australian
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
leucemie la om, aceasta s-a produs abia în 1976, modelul de inspirație fiind descoperirea etiologiei virale la unele leucemii animale, în special la șoareci (Ludwik Gross, Charlotte Friend ș.a.). În prezent, retrovirusurile sunt la ordinea zilei în privința capacității lor carcinogene. În urmă cu 30-35 de ani însă, adică în perioada 1975-1980, respectivul domeniu era învăluit în ceață. Primul pas în descoperirea unor retrovirusuri tumorale umane a fost evidențierea așa-numitei leucemii cu celule T: Adult T-Cell Leukemia (ATL), de către Kiyoshi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială existența de virogene endogene (codificatoare de particule C) și oncogene (responsabile cu transformarea oncogenă a celulelor normale) care sunt ținute neexprimate prin mecanisme efectuate de represori din celulele normale. În acest mod, variați agenți fizico-chimici carcinogeni ca radiațiile, carcinogenii chimici, virusurile exogene, pot declanșa exprimarea acestei „informații ascunse“, prezentă pe genom. Gândind evoluționist, G. Todaro și R. J. Huebner au fost de părere că e posibil ca această „informație patogenă“ (mai ales cea a virusurilor carcinogene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogeneza plurifactorială existența de virogene endogene (codificatoare de particule C) și oncogene (responsabile cu transformarea oncogenă a celulelor normale) care sunt ținute neexprimate prin mecanisme efectuate de represori din celulele normale. În acest mod, variați agenți fizico-chimici carcinogeni ca radiațiile, carcinogenii chimici, virusurile exogene, pot declanșa exprimarea acestei „informații ascunse“, prezentă pe genom. Gândind evoluționist, G. Todaro și R. J. Huebner au fost de părere că e posibil ca această „informație patogenă“ (mai ales cea a virusurilor carcinogene) să fi pătruns
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
carcinogeni ca radiațiile, carcinogenii chimici, virusurile exogene, pot declanșa exprimarea acestei „informații ascunse“, prezentă pe genom. Gândind evoluționist, G. Todaro și R. J. Huebner au fost de părere că e posibil ca această „informație patogenă“ (mai ales cea a virusurilor carcinogene) să fi pătruns în genomul viețuitoarelor (plante și animale) încă de la începuturile vieții terestre. În materie de boala neoplazică și direct legată de persistența unor gene „dormante“ dar posesoare de informație carcinogenetică, s-a născut conceptul de oncogenă. După 1975
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Gena p.53 este o antioncogenă pentru proliferările produse de unele papilomavirusuri. Din toate acestea, rezultă că în mod normal, oncogenele sunt controlate de antioncogene. Atunci când au loc evenimente genetice (mutații punctiforme sau deleții, (unele produse de virusuri cu potență carcinogenă), care au ca urmare inactivarea antioncogenelor, maladia canceroasă are posibilitatea de a se manifesta. Vom detalia toate aceste aspecte în capitolul 5.Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general, p. 280. După 1980, în literatura oncologică în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
necontrolată, care are loc conduce la formarea unei mase de țesut tumoral a cărui evoluție printr-un proces de selecție naturală poate avea ca rezultat apariția de tumori benigne sau maligne. Vom detalia toate aceste procese în capitolul Dinamica procesului carcinogen (p. 324-328). 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială . Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 2.1. Câteva repere istorice Dacă până către 1950 studiile dedicate multiplicării celulare erau considerate ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
restabilește. un semnal care poate întârzia și chiar opri trecerea celulei din etapa G1 în S este dimensiunea ei necorespunzătoare (nu a crescut destul ca să „merite“ această promovare). Toți agenții care vatămă structura ADN-ului celular, cum sunt radiațiile ionizante, carcinogenii chimici sau unele virusuri, pot alarma și activa punctele de control, stopând multiplicarea în G1 și G2. Legată de acest proces de stopare este și acțiunea unor virusuri antiproliferative, numite dependovirusuri. Acestea se comportă invers virusurilor oncogene. Au și ele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal trebuie să beneficieze. Alterarea replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a unor chimicale și radiații, aduce, pe zi ce trece, tot mai multe dovezi ale participării și a unor virusuri cu potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase. Sir Francis Crick, laureat Nobel în 1962, intuia nu numai faptul că boala
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genotoxice și a altor factori perturbatori. Acest tip de fenomene (cele care intervin în opera de reparație a ADN n.n.) au jucat un mare rol în procesul de evoluție prin selecție naturală“. 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) Cele spuse cândva ca o profeție de Sir Francis Crick, și-au găsit confirmarea în numeroase experimente, efectuate mai ales după 1990. Ideea centrală care reiese din acestea este că procesul de transformare malignă, indiferent dacă el
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
moment dat, firul bicatenar al moleculei de ADN se desrăsucește la unul din capete. Apare astfel un fel de Y, pe care amatorii de metafore l-au numit „igrecul vieții“, sau furca 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) (the fork - la autorii de limbă engleză). Pe porțiunea de ADN desrăsucită, bazele azotate nu mai rămân perfect față în față, ci se depărtează. Într-o fază consecutivă, bazele azotate rămase „stinghere“ pe fiecare dintre porțiunile desrăsucite
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fork). (Fig. 3-13). Intervenția helicazei la desfacerea dublei catene în două monocatene parentale. Monocatenele sunt sensibile la atacul nucleazelor, astfel încât ele sunt protejate de proteine (Single Strand Binding Proteins, respectiv SSB proteins). 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) ADN-primaza este o „enzimă-cheie“ implicată în replicarea ADN. Ea sintetizează un segment de ARN scurt, numit primer, complementar la matricea ss ADN (descoperit de soții Okazaki). Calificativul de „enzimă cheie“ i-a fost acordat pe drept, deoarece
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și „prea lentă“ pentru replicarea întregului genom. Cum rata replicării este de cca 50 de baze pe secundă, la eucariote procesul multiplicării desfășoară mai mult de 1000 de „furci“ simultan. Primeri dispăruti 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI•AM 05.02.2015 13:29 Page 177 Încheiem aceste considerații asupra replicării semiconservative normale a ADN, prezentând o figură schematică în care se poate urmări modul în care interacționează principalele enzime și substrate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
of Chromosomes, Zea mays Genetics, 1941, 26 (2), pp. 234-282. 5 H. J. Müller, An analysis of the process of structural changes in chromosomes of Drosophila, J, Genet., 1940, 40, pp. 1-66. | 1813. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI•AM 11.02.2015 15:52 Page 181 Fig. 3-24. Topografia telomerelor, capetele protectoare ale cromozomilor. IMPLICAREA TELOMERELOR ÎN PROTECȚIA CROMOZOMILOR șI ROLUL CRONOBIOTIC AL ACESTOR MICROFORMAȚIUNI • Rolul de protectori ai cromozomilor jucat de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cromatide surori normale cromatide surori fuzionate punct de fuziune punct de fuziune timpuriu punctul de fuziune timpuriu punct nou de fuziune umătoarea mitoză puncte anafazice cromozomi nonomologici o nouă ruptură eroziunea telomerelor 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI•AM 05.02.2015 13:29 Page 183 În studiul a ceea ce numim telomerele - secvențe protectoare ale capetelor terminale ale cromozomilor, s-a distins în special David Shore, profesor la departamentul de biologie moleculară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
protecție, realizând procesul de capping (acoperire cu un capișon protector a extremității telomerelor). Pentru o mai bună înțelegere a rolului fiziologic jucat de proteinele asociate telomerelor, redăm în continuare tabloul explicitar 3-1. 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) Fac parte din complexe catalitice care prin interreacție cu p. TRF 2 previn fuziunea telomerelor și intervin în repararea dublei catene de ADN; mediază acoperirea (capping) telomerelor pentru a preveni fuziunea capetelor. KU este identică ADN helicazei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care cromozomii sunt protejați de către telomere prin acțiunea telomerazei, merită prestigiosul premiu. Acesta a fost acordat atât Elizabethei Blackburn și fostei sale studente, Carol W. Greider cât și lui Jack W. Szostak. 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) Carol W. Greider and Elizabeth Blackburn, Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts, Cell, 1985, 43, pp. 405-413. Telomeraza este un complex enzimatic ribonucleoproteinic, cu funcții de reverstranscriptază, a cărui rol este acela
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de probe de celule tumorale diverse.35 Concluziile sunt consolidate și de cercetări publicate în continuare de echipa lui J. W. Shay.36 Deși în ultimi 10 ani au putut fi descifrate anumite strategii de „atac molecular“ folosite de virusurile carcinogene în opera lor nefastă de imortalizare a celulelor pe care le agresează, suntem încă departe de a face un inventar al acestor procedee. Redăm în continuare câteva dintre aceste strategii: a) scoaterea din funcțiune a frânelor multiplicării celulare; b) folosirea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
îl declanșează și au ca urmare alterarea morfo funcțională a ADN-ului celular, nu putem să nu remarcăm contribuțiile științifice de excepție în acest domeniu ale profesoarei dr. Laure Aurelian de la Medical School a Universității Maryland (SUA). După 1988, rolul carcinogen al virusurilor Papilloma (HPV) a devenit tot mai evident. Dacă ne referim doar la mucoasele nazo-laringeală și vaginală, găsim în literatura de specialitate destule lucrări care aduc dovezi peremptorii asupra implicării HPV, tipurile 16 și 18, în asemenea procese maligne
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]