399 matches
-
continuare, vom trece sumar în revistă realizările intrate în istoria acestei discipline. Desigur că primele dintre ele se referă la patologia animală. Dar în afară de importanța lor pentru medicina veterinară, ele se constituie în trepte de înțelegere privind aspectele și mecanismele carcinogenezei virale la specia umană. Descrisă în premieră de medicul veterinar maghiar József Marek în 1907,14 această boală a găinilor este cronologic prima entitate clinică infecțioasă cunoscută ca fiind produsă de un virus oncogen (Gallid herpesvirus 2). De precizat însă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ereditar are un singur sens de circulație: el nu se poate transmite decât de la un ADN (conservator de bioinformație) la un ARN mesager. Iată că în cazul virusurilor ARN cu potență oncogenă (toate retrovirusurile animale sau umane), informația inductoare de carcinogeneză trece de la ARN-ul viral al ADN-ul celulei victimă, operația fiind catalizată de reverstranscriptază. De notat că pentru aceste lucrări efectuate cu virusul oncogen Rous, H. Temin și D. Baltimore au fost distinși în 1975 cu premiul Nobel pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în antecedență cu vaccin polio Sabin, ceea ce dovedește faptul că acest virus simian vacuolizant s-a infiltrat în populația umană și pe alte căi decât prin infecția accidentală. O descoperire importantă pentru înțelegerea mecanismelor de oncogeneză în general și de carcinogeneză virală în special, care a fost prilejuită de cercetările asupra mecanismului de acțiune al virusului SV40 asupra celulei victimă, este evidențierea proteinei tumoral supresoare p53. S-a dovedit că proteina p53 poate fi ținta mai multor virusuri oncogene, care pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
făcut cunoscută descoperirea lor în vechea și prestigioasa revistă „Lancet“ (1964). Ulterior, în echipa de cercetare a intrat și Bert Geoffrey Achong (n. 1928), specialist în microscopie electronică. În perioada următoare, cei trei virusologi au lămurit numeroase necunoscute referitoare la carcinogeneza cu acest herpesvirus uman. Între aspectele nou relevate a fost și cel că virusul Epstein-Barr nu este implicat doar în limfomul descris la copiii africani, ci și în carcinomul nazofaringian frecvent la asiatici, ca și în unele limfoame cu celule
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doar în limfomul descris la copiii africani, ci și în carcinomul nazofaringian frecvent la asiatici, ca și în unele limfoame cu celule B. A fost intens studiat și presupusul rol jucat de acest virus în sindromul de oboseală cronică, precum și carcinogeneza altor organe. În acest ultim caz, s-a demonstrat că virusul nu are nici un fel de participare etiopatogenică. Dintre sutele de lucrări privind infecția cu virusul Epstein-Barr apărute în deceniul 1966-1976, se disting cele semnate de soții Werner Henle și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Fiind printre primii care au folosit tehnicile de imunofluorescență (IF) pentru detectarea antigenelor virale în celulele producătoare de virus, soții Werner și Gertrude Henle au înscris, după 1966, contribuții de esență la cunoașterea virusului VEB și a implicării sale în carcinogeneză. 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială Folosirea IF a avut ca rezultat detectarea unui nivel ridicat al titrurilor de anticorpi contra antigenelor virale, la pacienți cu limfom Burkitt (W. Henle și G. Henle, 1966)46 și ulterior
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de linii limfoblastoide, cât și descoperirea persistenței ADN al virusului Epstein-Barr în celule de limfom Burkitt „virus-negative“ (Harald zur Hausen și SchulteHolthausen, 1970), ca și în biopsiile primare de limfoame Burkitt și cancer nazofaringean (H. Hausen și colab., 1970)49. Carcinogeneza cu papilomavirusuri Deși bănuită mai de mult, oncogeneza provocată de anumite tipuri de virusuri Papiloma nu au devenit o certitudine decât atunci când un alt oncovirusolog german, Harald zur Hausen a adus-o în primul plan al atenției lumii științifice. Harald
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
macaci, babuini). Un fapt este însă cert: poliomavirusul simian SV40 este prezent (în ciuda simptomatologiei șterse, puțin caracteristice) în rinichii maimuțelor Rhesus și Cynomolgus, donatoarele de celule de cultură pentru vaccinul c) până în 1994, implicarea CU CERTITUDINE a virusurilor Polioma în carcinogeneza umană, în ciuda punerii în evidență a unor „tulpini umane“ precum BKV și JCV, nu a putut fi luată în seamă decât cu titlul de „posibilitate“. A lipsit o metodologie de investigare care să ofere argumente de necontestat în privința participării unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din premiul de 10 milioane de coroane suedeze (1,4 milioane dolari) pentru descoperirea virusului responsabil de moartea a peste 25 de milioane de oameni (după identificarea acestui virus la începutul anilor 1980). Teoria cromozomială și genică Interferențele lor cu carcinogeneza virală Încă din 1890, un discipol al lui R. Virchow, anatomo-patologul german David Paul von Hansemann (1858-1920), a atras atenția asupra „neregula rităților“ din procesele mitotice care au loc în celulele cancerizate (anaplazia caracteristică acestor celule). O teorie unitară care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Øjvind Winge (1866-1964), un pionier al cercetărilor de genetică a levurilor, a introdus în 1930 conceptul de proliferare celulară selectivă a unei populații amestecate genotipic, concept pe care îl consideră perfect aplicabil și la populațiile de celule neoplazice. Spre deosebire de teoriile carcinogenezei cu factori fizici, chimici sau infecțioși, contemporanii anilor ’20-’50 au putut discerne că teoria Sutton-Boveri se referea cu precădere nu la agenții etiopatogenici, ci la efectele acestora asupra materialului genetic, in spe asupra cromozomilor. În viziunea patogenică de după 1970
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la moartea celulei, ba, dimpotrivă, la supraviețuirea și multiplicarea ei anarhică și nelimitată (la „nemurirea celulară“, cum o numea Alexis Carrel). Tot după 1970, oncologii au înțeles că spre deosebire de viziunile care fetișizau etiologia chimică, fizică sau infecțioasă, teoria cromozomială a carcinogenezei apare drept unificatoare, deoarece aduce în primul plan al atenției terenul receptiv, respectiv modificările pe care agenții cancerigeni le induc în structura ADN și ARN celular. Astfel, putem să ne dăm seama cu ușurință că la baza succesului ulterior al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Hugo de Vries, încă de la începutul acestui secol, căruia Hermann Müller i-a dat, după 1920, prin experiențele sale de „bombardare“ cu radiații, statut de maximă credibilitate. Încercând o sinteză a ceea ce s-a petrecut în evoluția teoriei cromozomiale a carcinogenezei, de la simplu expozeu ipotetic fără argumente experimentale (W. Sutton și Th. Boveri) la știința solidă numită azi oncogenetică, distingem mai mulți pași conceptuali parcurși între 1960 și 2010: a) pregătirea bazelor expe rimen tale necesare studiului modern asupra carcinogenezei; b
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a carcinogenezei, de la simplu expozeu ipotetic fără argumente experimentale (W. Sutton și Th. Boveri) la știința solidă numită azi oncogenetică, distingem mai mulți pași conceptuali parcurși între 1960 și 2010: a) pregătirea bazelor expe rimen tale necesare studiului modern asupra carcinogenezei; b) descoperirea legăturii deterministe dintre maladiile neoplazice și anomaliile cromozomiale. A. Transplantarea de celule canceroase Prima asemenea reușită aparține lui Arthur Nathan Hanau (1858-1900) încă din 1890. În 1901, Leo Loeb (1869-1959), cercetător din Germania emigrat în SUA, se distinge
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncologiei experimentale. În primul rând, au fost stabilizate o serie de linii celulare canceroase, utile cercetărilor de virusologie, ca substrat pentru izolarea și întreținerea virusurilor de laborator. În al doilea plan, la fel de importante sunt culturile de celule neoplazice pentru studiul carcinogenezei la nivel molecular, ca de pildă în depistarea unor defecte genice: de exemplu cancerizarea în urma pierderii unor alele. Reproducem, după Jean-Claude Kaplan și Mark Delpech, caracteristicile câtorva linii celulare stabile, inițiate din tumori, frecvent utilizate în oncologia moleculară (tabelul 1-3
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în oncologia moleculară (tabelul 1-3).76 C. Studii adresate cromozomilor Fără a intra în detalii de citogenetică, ne limităm aici de a reaminti câteva din realizările secolului XX, care leagă indisolubil problema modificărilor de structură și funcții ale cromozomilor de carcinogeneză. Au trecut aproape 70 de ani de când morfologul german Walter Fleming (1843-1905) a descris cromozomii (1882) și momentul în care cromozomii metafazici au putut fi etalați pe lame, dispersați, colorați și caracterizați (1955). Numele de cariotip a fost introdus în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mutații punctiforme sau deleții, (unele produse de virusuri cu potență carcinogenă), care au ca urmare inactivarea antioncogenelor, maladia canceroasă are posibilitatea de a se manifesta. Vom detalia toate aceste aspecte în capitolul 5.Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general, p. 280. După 1980, în literatura oncologică în general și în cea de oncologie virală în special, s-au evidențiat o eră pregenomică, una genomică, și, în fine, o eră postgenomică. A. EPOCA PREGENOMICĂ a debutat cu descrierea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
realizări ultimative în acest domeniu, chiar dacă nu în viitorul imediat. În ceea ce privește virusurile oncogene umane, este perfect posibil ca lista curentă a acestor virusuri oncogene de la om să se extindă în viitorul apropiat (Feng și col., 2008). C) ERA POST-GENOMICĂ definește carcinogeneza ca o disfuncție gravă și persistentă a mecanismelor genetice de control al proliferării celulare printr-un proces multifactorial și multistadial, care transformă fenotipul celular normal într-un fenotip celular canceros. Acesta se caracterizează prin modificări patologice ale funcțiilor normale și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
rezultat apariția de tumori benigne sau maligne. Vom detalia toate aceste procese în capitolul Dinamica procesului carcinogen (p. 324-328). 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială . Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 2.1. Câteva repere istorice Dacă până către 1950 studiile dedicate multiplicării celulare erau considerate ca aparținând citologiei „normale“, rostul lor fiind acela de a clarifica structura și funcțiile de bază ale organismelor, după această dată și mai ales după
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
porumbul 20 etc. Descoperirea a generat „legea lui Karl Rabl“ (o specie este caracterizată ca având același număr de cromozomi). Mai târziu s-au descoperit excepții (aneuploidia, poliploidia). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Este meritul unor protozoologi care au stabilit comportamentul sexual al „celulelor libere“ de a fi adus primele probe privind rolul esențial al nucleului în procesul fecundației. Printre aceștia, Edouard Balbiani (1825-1899), zoolog francez, a evidențiat procesul de conjugare la parameci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusurile oncogene, vom aborda următoarele probleme: a) durata ciclului celular; b) semnalizarea celulară: factorii de creștere și diferențiere; receptarea lor de către celulă. Semnalele de proliferare celulară și reglare a lor; c) programul genetic de circuit semnalizator și implicarea sa în carcinogeneză d) sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală. e) rolul altor structuri și evenimente prezente în celula normală și în cea transformată de agresiunea unor factori fizici, chimici și virali. Toate aceste aspecte teoretice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
factorii de creștere și diferențiere; receptarea lor de către celulă. Semnalele de proliferare celulară și reglare a lor; c) programul genetic de circuit semnalizator și implicarea sa în carcinogeneză d) sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală. e) rolul altor structuri și evenimente prezente în celula normală și în cea transformată de agresiunea unor factori fizici, chimici și virali. Toate aceste aspecte teoretice, rod al unor cercetări care în ultimii 20 de ani au îmbinat armonios
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la monocelulare funcționează un asemenea sistem relativ complex și performant de semnalizare-informare, era de imaginat că acest mecanism capătă o importanță deosebită în celulele eucariote de la animalele superioare. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Cum se știe, organismele monocelulare duc o viață liberă, integrate doar la nivel populațional și ecosistemic. Ele efectuează mai ales „programe pentru sine“ (nutriție, înmulțire). Celulele eucariote de la organismele superioare, obligatoriu și profund integrate în sisteme superioare (țesuturi, organe, organism
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
EGF, PDGF, FGF, IGF etc.), în cadrul fiecăreia existând variați factori efectori. În cele ce urmează, vom comenta pe scurt câteva din caracteristicile de acțiune ale unora din factorii implicați în creșterea și diferențierea celulară, reținând legătura lor cu procesul de carcinogeneză virală. EGF (factorul de creștere epidermal) a fost descoperit urmărindu-se evolu ția post natală la șoarecii de laborator. S-a demonstrat că stimulează deschiderea pleoapelor și apariția prematură a dinților. Ulterior s-a văzut că este secretat de glanda
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lui T. H. Morgan. Junele John S. Dexter, examinând în 1914 aripile unei musculițe de oțet, a observat că în partea superioară a acestora există niște crestături | 1132. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză (notch în engleză). El i-a atras atenția maestrului său asupra anomaliei care a fost apoi riguros studiată de Morgan în anii care au urmat. Era desigur vorba de mutația unei gene care a primit același nume (gena Notch). Alelele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1970, M. Rodbel, pornind de la lucrările lui Earl W. Sutherland Jr. (premiul Nobel, 1971), a studiat modul în care glucagonul acționează asupra producției de glucoză în celula hepatică. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză AMP-ul ciclic transmite un semnal specific primului „efector“ din celulă, care în acest caz este adenilciclaza (M. Rodbel a numit această operație signaling transduction). b) în cazul transducției semnalului, apare și un al treilea actor numit de Rodbel transductor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]