402 matches
-
din premiul de 10 milioane de coroane suedeze (1,4 milioane dolari) pentru descoperirea virusului responsabil de moartea a peste 25 de milioane de oameni (după identificarea acestui virus la începutul anilor 1980). Teoria cromozomială și genică Interferențele lor cu carcinogeneza virală Încă din 1890, un discipol al lui R. Virchow, anatomo-patologul german David Paul von Hansemann (1858-1920), a atras atenția asupra „neregula rităților“ din procesele mitotice care au loc în celulele cancerizate (anaplazia caracteristică acestor celule). O teorie unitară care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Øjvind Winge (1866-1964), un pionier al cercetărilor de genetică a levurilor, a introdus în 1930 conceptul de proliferare celulară selectivă a unei populații amestecate genotipic, concept pe care îl consideră perfect aplicabil și la populațiile de celule neoplazice. Spre deosebire de teoriile carcinogenezei cu factori fizici, chimici sau infecțioși, contemporanii anilor ’20-’50 au putut discerne că teoria Sutton-Boveri se referea cu precădere nu la agenții etiopatogenici, ci la efectele acestora asupra materialului genetic, in spe asupra cromozomilor. În viziunea patogenică de după 1970
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la moartea celulei, ba, dimpotrivă, la supraviețuirea și multiplicarea ei anarhică și nelimitată (la „nemurirea celulară“, cum o numea Alexis Carrel). Tot după 1970, oncologii au înțeles că spre deosebire de viziunile care fetișizau etiologia chimică, fizică sau infecțioasă, teoria cromozomială a carcinogenezei apare drept unificatoare, deoarece aduce în primul plan al atenției terenul receptiv, respectiv modificările pe care agenții cancerigeni le induc în structura ADN și ARN celular. Astfel, putem să ne dăm seama cu ușurință că la baza succesului ulterior al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Hugo de Vries, încă de la începutul acestui secol, căruia Hermann Müller i-a dat, după 1920, prin experiențele sale de „bombardare“ cu radiații, statut de maximă credibilitate. Încercând o sinteză a ceea ce s-a petrecut în evoluția teoriei cromozomiale a carcinogenezei, de la simplu expozeu ipotetic fără argumente experimentale (W. Sutton și Th. Boveri) la știința solidă numită azi oncogenetică, distingem mai mulți pași conceptuali parcurși între 1960 și 2010: a) pregătirea bazelor expe rimen tale necesare studiului modern asupra carcinogenezei; b
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a carcinogenezei, de la simplu expozeu ipotetic fără argumente experimentale (W. Sutton și Th. Boveri) la știința solidă numită azi oncogenetică, distingem mai mulți pași conceptuali parcurși între 1960 și 2010: a) pregătirea bazelor expe rimen tale necesare studiului modern asupra carcinogenezei; b) descoperirea legăturii deterministe dintre maladiile neoplazice și anomaliile cromozomiale. A. Transplantarea de celule canceroase Prima asemenea reușită aparține lui Arthur Nathan Hanau (1858-1900) încă din 1890. În 1901, Leo Loeb (1869-1959), cercetător din Germania emigrat în SUA, se distinge
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncologiei experimentale. În primul rând, au fost stabilizate o serie de linii celulare canceroase, utile cercetărilor de virusologie, ca substrat pentru izolarea și întreținerea virusurilor de laborator. În al doilea plan, la fel de importante sunt culturile de celule neoplazice pentru studiul carcinogenezei la nivel molecular, ca de pildă în depistarea unor defecte genice: de exemplu cancerizarea în urma pierderii unor alele. Reproducem, după Jean-Claude Kaplan și Mark Delpech, caracteristicile câtorva linii celulare stabile, inițiate din tumori, frecvent utilizate în oncologia moleculară (tabelul 1-3
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în oncologia moleculară (tabelul 1-3).76 C. Studii adresate cromozomilor Fără a intra în detalii de citogenetică, ne limităm aici de a reaminti câteva din realizările secolului XX, care leagă indisolubil problema modificărilor de structură și funcții ale cromozomilor de carcinogeneză. Au trecut aproape 70 de ani de când morfologul german Walter Fleming (1843-1905) a descris cromozomii (1882) și momentul în care cromozomii metafazici au putut fi etalați pe lame, dispersați, colorați și caracterizați (1955). Numele de cariotip a fost introdus în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mutații punctiforme sau deleții, (unele produse de virusuri cu potență carcinogenă), care au ca urmare inactivarea antioncogenelor, maladia canceroasă are posibilitatea de a se manifesta. Vom detalia toate aceste aspecte în capitolul 5.Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general, p. 280. După 1980, în literatura oncologică în general și în cea de oncologie virală în special, s-au evidențiat o eră pregenomică, una genomică, și, în fine, o eră postgenomică. A. EPOCA PREGENOMICĂ a debutat cu descrierea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
realizări ultimative în acest domeniu, chiar dacă nu în viitorul imediat. În ceea ce privește virusurile oncogene umane, este perfect posibil ca lista curentă a acestor virusuri oncogene de la om să se extindă în viitorul apropiat (Feng și col., 2008). C) ERA POST-GENOMICĂ definește carcinogeneza ca o disfuncție gravă și persistentă a mecanismelor genetice de control al proliferării celulare printr-un proces multifactorial și multistadial, care transformă fenotipul celular normal într-un fenotip celular canceros. Acesta se caracterizează prin modificări patologice ale funcțiilor normale și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
rezultat apariția de tumori benigne sau maligne. Vom detalia toate aceste procese în capitolul Dinamica procesului carcinogen (p. 324-328). 1. Rememorări istorice: de la „discrazia” canceroasă la oncogeneza plurifactorială . Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 2.1. Câteva repere istorice Dacă până către 1950 studiile dedicate multiplicării celulare erau considerate ca aparținând citologiei „normale“, rostul lor fiind acela de a clarifica structura și funcțiile de bază ale organismelor, după această dată și mai ales după
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
porumbul 20 etc. Descoperirea a generat „legea lui Karl Rabl“ (o specie este caracterizată ca având același număr de cromozomi). Mai târziu s-au descoperit excepții (aneuploidia, poliploidia). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Este meritul unor protozoologi care au stabilit comportamentul sexual al „celulelor libere“ de a fi adus primele probe privind rolul esențial al nucleului în procesul fecundației. Printre aceștia, Edouard Balbiani (1825-1899), zoolog francez, a evidențiat procesul de conjugare la parameci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusurile oncogene, vom aborda următoarele probleme: a) durata ciclului celular; b) semnalizarea celulară: factorii de creștere și diferențiere; receptarea lor de către celulă. Semnalele de proliferare celulară și reglare a lor; c) programul genetic de circuit semnalizator și implicarea sa în carcinogeneză d) sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală. e) rolul altor structuri și evenimente prezente în celula normală și în cea transformată de agresiunea unor factori fizici, chimici și virali. Toate aceste aspecte teoretice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
factorii de creștere și diferențiere; receptarea lor de către celulă. Semnalele de proliferare celulară și reglare a lor; c) programul genetic de circuit semnalizator și implicarea sa în carcinogeneză d) sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală. e) rolul altor structuri și evenimente prezente în celula normală și în cea transformată de agresiunea unor factori fizici, chimici și virali. Toate aceste aspecte teoretice, rod al unor cercetări care în ultimii 20 de ani au îmbinat armonios
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la monocelulare funcționează un asemenea sistem relativ complex și performant de semnalizare-informare, era de imaginat că acest mecanism capătă o importanță deosebită în celulele eucariote de la animalele superioare. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Cum se știe, organismele monocelulare duc o viață liberă, integrate doar la nivel populațional și ecosistemic. Ele efectuează mai ales „programe pentru sine“ (nutriție, înmulțire). Celulele eucariote de la organismele superioare, obligatoriu și profund integrate în sisteme superioare (țesuturi, organe, organism
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
EGF, PDGF, FGF, IGF etc.), în cadrul fiecăreia existând variați factori efectori. În cele ce urmează, vom comenta pe scurt câteva din caracteristicile de acțiune ale unora din factorii implicați în creșterea și diferențierea celulară, reținând legătura lor cu procesul de carcinogeneză virală. EGF (factorul de creștere epidermal) a fost descoperit urmărindu-se evolu ția post natală la șoarecii de laborator. S-a demonstrat că stimulează deschiderea pleoapelor și apariția prematură a dinților. Ulterior s-a văzut că este secretat de glanda
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lui T. H. Morgan. Junele John S. Dexter, examinând în 1914 aripile unei musculițe de oțet, a observat că în partea superioară a acestora există niște crestături | 1132. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză (notch în engleză). El i-a atras atenția maestrului său asupra anomaliei care a fost apoi riguros studiată de Morgan în anii care au urmat. Era desigur vorba de mutația unei gene care a primit același nume (gena Notch). Alelele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1970, M. Rodbel, pornind de la lucrările lui Earl W. Sutherland Jr. (premiul Nobel, 1971), a studiat modul în care glucagonul acționează asupra producției de glucoză în celula hepatică. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză AMP-ul ciclic transmite un semnal specific primului „efector“ din celulă, care în acest caz este adenilciclaza (M. Rodbel a numit această operație signaling transduction). b) în cazul transducției semnalului, apare și un al treilea actor numit de Rodbel transductor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Pentru a-și merita numele de „activ“, complexul celor două proteine, respectiv p62TCF - p67SRF se leagă de promotorul genic (mai exact de componenta acestuia numită Serum Response Element. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Rezultatul final este activarea transcripției genelor. Așa cum se va vedea mai departe (Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare), proteina ras este o piesă de bază în această reglare. 2.2.6.2. Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tiplicare continuă, anarhică, deci la transformarea canceroasă a respectivei celule. Tot atât de adevărat este însă că variantele mutante ale respectivelor oncogene (unele generate de atacul unor virusuri) sunt cancerigene. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Virusul oncogen simian SSV care la maimuță induce sarcom, conține oncogena virală V-SIS, care are aceeași localizare cromozomială cu C-onc umană. C-SIS este codificatoarea factorului de multiplicare celulară PDGFβ (Plateled Derived Growth Factor beta). Așa cum se vede în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
are o importanță majoră în embriogeneză, dar și în apariția unor forme de cancer cum este carcinomul bazocelular (statistic cea mai răspândită formă de cancer cutanat din lume). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză a) Ligandul, numit Wnt, își trage numele de la engl. Wingless = fără aripi, fenomen observat la musculița de oțet (Drosophila), celebra „insectă-cobai“ a geneticii celulare, care l-a făcut atât de cunoscut în anii ’30 pe Th. H. Morgan. Lipsa aripilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cascada informativă Raf → MEK→ MAPK→ ERK→ Fos. b) mesajul transmis prin proteina cdc 42 ajunge în final la proteina P13K, componentă a căii proprii factorilor de supraviețuire (iGF1). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză. Debutul și fazele ciclului celular 2.2.9.1. Debutul proliferării Proliferarea celulară începe imediat după ce diferiții factori stimulatori (numiți generic mitogeni) cuplează anumiți receptori transmembranari. Până atunci, celula s-a aflat într-o stare de inactivitate proliferativă (engl. = resting
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
G2 celula pregătește aparatul celular necesar realizării mitozei (proteine, diferite enzime). celula crește în volum (proces început în G1)au loc procesele de duplicare a unor organite celulare. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 131 De altfel, în cursul întregii interfaze în special în G1, celula monitorizează condițiile interne și externe, pentru a se asigura că acestea sunt corespunzătoare iar pregătirea este completă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
două celule fiice). Aceeași operațiune de fosforilare înlesnește desfacerea acelor molecule de proteine „lipite“ de catenele de ADN (binding proyeins), permițând condensarea cromatinei (individualizarea cromozomilor). 2.2.9.3. Sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală cum este și firesc, întreaga „mașinărie“ a reproducerii celulei trebuie să fie controlată, pas cu pas, pentru ca diferitele faze să se desfășoare în mod normal. Orice fel de transformare celulară care iese din fiziologic, inclusiv cancerizarea provocată de acțiunea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
piesă, sistemul de control al desfășurării ciclului celular, pentru a putea înțelege în ce măsură scoaterea lui din uz de către anumiți factori cancerigeni, inclusiv virusuri, duce la apariția cancerului. | 1332. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Momentul declanșării și apoi succesiunea armonioasă a diferitelor faze ale ciclului celular se bazează pe prezența unui grup de substanțe cheie, denumite cicline (simbol Cyc de la engl. Cycline). cum se va vedea, concentrația ciclinelor crește sau scade de-a lungul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să-l caracterizeze din punct de vedere biochimic. Oricum, la prima vedere, MPF mima o enzimă (evident, cu condiția ca aceasta să-și fi terminat replicarea ADN-ului). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Prin testarea citoplasmei din diferitele stadii ale ciclului celular, activitatea MPF a fost găsită că oscilează dramatic în cursul fiecărui ciclu celular: crește rapid chiar înainte de startul mitozei și scade rapid, către zero, spre sfârșitul mitozei. Această oscilație a MPF
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]