391 matches
-
transduse de retrovirusuri. Figura 17.5. Transformarea malignă indusă de oncogena v-src a virusului sarcomului Rous (după M. Bishop, 1982). Oncogenele retrovirale nu conțin introni, în timp ce oncogenele celulare au totdeauna structură mozaicată, discontinuă, în care exonii alternează cu intronii. La eucariote există gene care și-au pierdut intronii, dar nu se cunoaște nici una care să-i fi dobândit. Virusurile transductoare au o eficiență foarte mare de transformare a celulelor in vitro (24-48 de ore), iar in vivo ele produc tumori la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fost simbolizat PDGF. Această descoperire a permis să se facă pentru prima dată legătura dintre oncogene și proteine celulare cu activități fiziologice cunoscute. Transformarea malignă este intim legată de dereglarea mecanismelor care modulează diviziunea celulară. Ciclul celular al celulei eucariote are două componente: interfaza sau compartimentul replicativ și mitoza sau compartimentul distributiv (fig. 18.1): a) Interfaza sau compartimentul sintetic (replicativ) realizează dublarea cantitativă a componentelor moleculare ale celulei-mamă în vederea asigurării unei echipartiții a lor în cele două celule-fiice ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulele aflate în repaus (quiescent) în faza G0 să treacă în G1, urmat de S, G2 și mitoză. Parcurgerea ciclului celular este controlată de familia de proteinserină/treonină kinaze, bine conservată în cursul evoluției și care reglează ciclul celular la eucariote. Proteinele reglatoare ale ciclului celular funcționează în două puncte majore, controlând progresia celulelor din G1 în S și tranziția din G2 în M. Componentele aparatului molecular care condiționează desfășurarea ciclului celular sunt reglate atât de factori de creștere mitogenici, cât
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
desemnat MPF și s-a dovedit a fi o protein-serin/treonin kinază compusă din subunități catalitice și reglatoare, constatându-se ulterior că, de fapt, el este un reglator universal al tranziției G2-M, atât în mitoza, cât și în meioza tuturor eucariotelor. Subunitatea catalitică a MPF din ovocitele de broască este omologul protein-kinazei codificată de gena cdc 2, de la drojdia S. cerevisiae, genă care a fost izolată de la o mutantă a acestei drojdii, în anul 1970. Cealaltă subunitate a MPF este ciclina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
său, degradarea proteolitică a ciclinei B inactivează MPF, permițând ieșirea celulei din mitoză și inițierea citokinezei. Cdc2 și ciclina B sunt membri ai unor familii mari de proteine care sunt implicate în reglarea unor tranziții adiționale din ciclul celular al eucariotelor. Ciclurile celulelor animale sunt reglate nu numai de cicline multiple, ci și de multiple kinaze înrudite cu Cdc2. Celulele animale au în plus față de ciclinele mitotice (de tip B), cicline distincte, de tip A, care joacă rol atât în replicarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și lui Harold E. Varmus pentru descoperirea originii celulare a oncogenelor retrovirale. În urma cercetărilor efectuate în diferite laboratoare din lume, a fost identificată o familie mare de gene care reglează prin produșii lor proteinici creșterea și diviziunea normală a celulelor eucariote. Alterarea structurală și funcțională a acestor gene le transformă în oncogene celulare și acestea deturnează celula normală pe calea transformării maligne. Spre a identifica genele care controlează creșterea și diviziunea celulară în celulele normale, Bishop și Varmus au studiat retrovirusurile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin produșii lor, reglarea desfășurării normale a diviziunii celulare. Diferența dintre o oncogenă virală și o oncogenă celulară (fig. 19.1) constă în aceea că oncogena virală nu are structură mozaicată, pe când oncogena celulară prezintă o structură mozaicată caracteristică genelor eucariote, în care secvențele codificatoare (transcrise și traduse) - exonii - alternează cu secvențele necodificatoare (introni) transcrise, dar excizate din pre-ARNm, în cadrul prelucrărilor posttranscripționale prin splicing. Aceste cercetări au condus la concluzia că oncogena din genomul viral nu este în realitate o genă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Studiul genelor celulare normale numite protooncogene - corespondente ale oncogenelor virale a permis descifrarea acestor mecanisme complexe care asigură reglarea desfășurării creșterii și diviziunii celulare normale. Produșii protooncogenelor celulare constituie legături în lanțurile de semnale care reglează creșterea și diviziunea celulelor eucariote (fig. 19.2). Produșii proteinici ai unor protooncogene (sis, erb, src, myc, ras) sunt preluați de către unii receptori localizați în membrana celulară și conduși la nucleu unde intervin în activarea anumitor gene. Ei se leagă la ADN, acționând ca reglatori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Clasificarea protooncogenelor s-a realizat având ca reper tipul de proteină pe care acesta îl codifică. Proteinele codificate de protooncogene participă la procese metabolice esențiale, legate de creșterea și diviziunea celulară (proliferare celulară), precum și de citodiferențiere, în dezvoltarea ontogenetică a eucariotelor multicelulare. Proteinele codificate de protooncogene fac parte din categoria largă a integrinelor și reprezintă relee moleculare cruciale în funcționarea normală a circuitelor biochimice ale tuturor activităților celulare, la toate organismele eucariote. Multe protooncogene codifică pentru proteine transductoare de semnale, având
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proliferare celulară), precum și de citodiferențiere, în dezvoltarea ontogenetică a eucariotelor multicelulare. Proteinele codificate de protooncogene fac parte din categoria largă a integrinelor și reprezintă relee moleculare cruciale în funcționarea normală a circuitelor biochimice ale tuturor activităților celulare, la toate organismele eucariote. Multe protooncogene codifică pentru proteine transductoare de semnale, având rol esențial în controlul proliferării celulare. Produșii lor participă la transmiterea stimulilor mitogeni, generați la nivelul membranei plasmatice, reprezentați de legarea unui semnal extracelular de creștere care apoi este transmis în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o omologie a secvenței de aminoacizi de aproximativ 50%, ceea ce este dovada înaltului conservatorism al genei care codifică pentru această enzimă, consecință a îndeplinirii unui aceluiași rol, la specii atât de îndepărtate filogenetic. Proteina RAS se găsește la toate organismele eucariote, de la protiste la om. În organismul uman, GTP-azele membranare se detectează în toate tipurile de celule. În absența semnalelor extracelulare pentru funcționarea protooncogenei ras, proteina RAS se află în stare inactivă, stare în care leagă o singură moleculă de guanozin-difosfat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
c-src. Pe baza acestor date, a fost elaborat conceptul sau paradigma PROTOONCOGENEI care a reprezentat una dintre cele mai mari realizări conceptuale ale biologiei moleculare de la sfârșitul secolului al XX-lea. Ea are la bază constatarea că în genomul celulei eucariote, de la cele mai simple celule (protoctiste) până la om, există gene normale care controlează reglarea creșterii și diviziunii celulare (proliferarea celulară). Aceste gene au fost numite PROTOONCOGENE. Cât timp protooncogenele funcționează normal, celula eucariotă se divide normal, în conformitate cu rigorile programului său
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la bază constatarea că în genomul celulei eucariote, de la cele mai simple celule (protoctiste) până la om, există gene normale care controlează reglarea creșterii și diviziunii celulare (proliferarea celulară). Aceste gene au fost numite PROTOONCOGENE. Cât timp protooncogenele funcționează normal, celula eucariotă se divide normal, în conformitate cu rigorile programului său genetic. Dereglarea activității acestor gene, ca urmare a mutației sau a acțiunii altor factori frenatori, ca de exemplu, prezența în apropierea sa, prin inserție provirală sau prin translocație cromozomală, a unui promotor proviral
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activarea unor gene, inclusiv a protooncogenelor ce pot fi transcrise cu o rată mult mai mare, condiție necesară și suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Heterocromatinizarea este un mecanism eficient de reglare pe termen scurt a activității genice, la eucariote. Modificarea stării heterocromatice a unor domenii cromatiniene poate conduce la eucromatinizarea acestora și poate antrena activarea unor gene menținute în stare silențioasă; întâmplător pot fi activate, prin niveluri înalte de transcriere, și protooncogene. Se înregistrează o perturbare a mecanismelor de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ONCOGENE DOMINANTE, ASOCIATĂ CU PIEDEREA FUNCȚIEI UNEI GENE SUPRESOARE DE TUMORI (GST). Cele două evenimente sunt independente, deoarece cele două tipuri de gene aparțin unor categorii distincte de entități funcționale ale genomului normal, controlând procese esențiale pentru funcționarea unei celule eucariote. Dacă într-o celulă oarecare, evenimentul de activare a oncogenei este coincident cu cel de pierdere a funcției unei GST, în acea celulă se instalează ireversibil condiția transformării maligne. Aceasta condiționare reciprocă a fost o condiție esențială în salvarea vieții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteina P53 este nedectabilă în celulele normale, deoarece are un timp de înjumătățire de 20 de minute. Localizarea sa primară este nucleul, dar în faza G1 și faza S ea apare și în citoplasmă. Proteina P53 este esențială pentru celula eucariotă, deoarece asigură controlul ciclului celular și integritatea genomului. Ea se leagă la anumite secvențe ale ADN celular și reglează expresia diferitelor gene reglatoare ale creșterii celulare, interacționând cu alte proteine ca răspuns la inducerea de leziuni în ADN, activând mecanismul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
multiplicare normală a celulelor, blocând diviziunea celor cu potențial de transformare malignă. Proteina P53 stimulează activitatea genei p21 inducând sinteza proteinei P21 - inhibitoare a proteinkinazelor dependente de cicline. Această proteină este una ubicvitară, fiind întâlnită în toate tipurile de celule eucariote. Proteina P21 blochează activitatea kinazei CDK2 și, ca urmare, nu mai are loc fosforilarea proteinelor. Blocarea activității fosfokinazelor este însoțită de blocarea celulelor în G1. Leziunile induse în ADN stimulează sinteza proteinei P21, sub influența proteinei P53. În anul 1989
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și menținerii stării de transformare malignă. La mamifere, în condiții normale, metilarea are loc, de regulă, la nivelul restului de citidină, în poziția C5, acesta fiind inclus frecvent în secvențe repetitive dinucleotidice de tipul 5’-CpG-3’ . În cursul evoluției genomului eucariotelor acest dinucleotid a fost progresiv diminuat cantitativ (Ng și Bird, 1999) ca un patent al naturii de evitare a efectelor negative ale metilării de silențiere a activității genice care, în sine, are valoare de mutație, fără însă a modifica structura
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acestor „insule” devine o condiție sine qua non a realizării unei transcrieri active a genelor, afirmație bazată pe constatarea că metilarea deplină a unor asemenea „insule genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca un mecanism specific eucariotelor de reglare a activității genice (Surani, 1998). Cercetările moleculare epigenetice recente asupra diferitelor tipuri de cancer la om au evidențiat că multe gene implicate în tumorigeneză au secvențe nucleotidice intens metilate la nivelul insulelor CpG din promotor care, în mod
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apare în stadiul prospermatogonial al gametogenezei. 31.1. MECANISME CARE INTERVIN ÎN IMPRINTING-UL GENETIC 31.1.1. HETEROCROMATINIZAREA Se consideră că heterocromatinizarea constituie unul dintre mecanismele posibile ale imprinting-ului genetic (Sapienza, 1990). Având în vedere că mecanismul heterocromatinizării specific eucariotelor nu este încă elucidat, studii detaliate au fost efectuate la Drosophila asupra fenomenului variegării. S-a constatat că variegarea este determinată de rearanjamentele cromozomale care poziționează genele în aproprierea heterocromatinei constitutive, responsabilă de represia expresiei genice (Locke și colab., 1988
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
s-a pus problema aplicării acestei metodologii pentru profilaxia hepatitei B. Davis (1993) a descris un model de imunizare anti-HBV, bazat pe ADN, prin injectarea intramusculară a unui plasmid recombinant ADN care exprimă HBs. S-au folosit vectori de expresie eucariotă și promotorul imediat timpuriu al citomegalovirusului (CMV), pentru a controla expresia genelor S (pCMV-S), preS2 + S (pCMV-S2.S) sau S1 + preS2 + S (pCMV - S1.S2.S) ale învelișului HBV. Proteinele conținând HBs, exprimate de vectori sunt S, S+M
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
leading, la care, în urma exciziei ARN primer rămâne un gol, deoarece nu există posibilitatea de a se oferi ADN polimerazei un capăt 3’-OH de la care să inițieze activitatea polimerazică de umplere a acestuia. Telomeraza este enzima diferențiată în celula eucariotă și înzestrată cu capacitatea de a umple un asemenea gol, prin adăugare în repetiții multiple de deoxiribonucleotide complementare matriței sale interne ARN, după care, adoptându-se mecanismul obișnuit de replicare a ADN, are loc convertirea monocatenei lungi într-o structură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de reparare sau recombinare) codificate de genomul plantei (Ziemienowicz și colab., 2000; van Attikum și colab., 2001). Genele din T-ADN de Agrobacterium conțin motive cis cutia TATA, cutia CAAT, semnal de poliadenilare) necesare pentru expresia lor în celula vegetală eucariotă (Barker și colab., 1983). În T-ADN au fost identificate două clase generale de gene: oncogene și gene legate de sinteza opinelor. Prin produșii lor, bacteriooncogenele alterează sinteza fitohormonilor și sensibilitatea celulelor infectate determinând apariția unui fenotip tumoral (Klee și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
atunci când țesuturile acestor plante au fost trecute în cultură, bacteriooncogena ipt a fost spontan reactivată într-o foarte mică fracțiune de celule. Metilarea resturilor citozină din ADN în poziția 5 este o modificare postreplicativă identificată în multe sisteme procariote și eucariote. La animale, metilarea ADN are loc în special la nivelul dinucleotidelor CpG și există multe argumente că metilarea ADN este implicată în reglarea expresiei genice (Cedar, 1988). Adesea se evidențiază o corelație inversă între nivelul de metilare a citozinei din cadrul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fertilizare. 6) O serie de gene pot influenta aceeași însușire. 7) Mai mult de o genă este localizată într-un singur cromozom (cromozomul este structura specifică alcătuită dintr-o moleculă de ADN înconjurată de proteine), prezent în nucleul organismelor superioare eucariote (eucariotul este organismul al cărui celulă are nucleul separat de citoplasmă printr-o membrană bine definită și al cărui material genetic este purtat de cromozomi). 8) Schimbul de gene este posibil ca și schimbul de părți de cromozomi. 9) Mai
Principii de bază ale cercetării știinţifice by Ruxandra Postelnicu () [Corola-publishinghouse/Science/91486_a_93182]