915 matches
-
celule HeLa (linie celulară umană transformată, derivată dintr-un carcinom de col uterin și prelevată de la pacienta Helen Lauren) și fibroblastele umane normale, prezintă fenotip netumorigen. Dacă însă, din hibrizi este pierdut cromozomul 11 aportat de fibroblastele normale, hibrizii redobândesc fenotipul tumorigen deplin. De aici s-a dedus că tumorigeneza celulelor HeLa este determinată, cel puțin în parte, de pierderea funcției supresoare de tumori pe care o are o genă localizată în cromozomul 11. Introducerea, odată cu cromozomul 11 din fibroblastele normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ritmică în epitelii și măduva roșie hematopoietică, proliferare cu rată redusă în hepatocite și fibroblaste, blocarea permanentă a proliferării în neuroni etc.). Analiza atentă a revertanților hibrizilor celulari somatici dintre celulele normale și cele tumorale, adică a acelora care redobândesc fenotipul tumorigenic, arată că aceștia pierd totdeauna același sau aceiași cromozomi din setul pe care-l moștenesc de la linia celulară normală și care condiționează ca ei să revină la un fenotip normal. Reversia hibrizilor celulari la fenotipul tumorigen are loc numai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulele normale și cele tumorale, adică a acelora care redobândesc fenotipul tumorigenic, arată că aceștia pierd totdeauna același sau aceiași cromozomi din setul pe care-l moștenesc de la linia celulară normală și care condiționează ca ei să revină la un fenotip normal. Reversia hibrizilor celulari la fenotipul tumorigen are loc numai atunci când pierd fie cromozomul 11, fie cromozomul 13. Pe baza unor asemenea observații, s-a tras concluzia că în celulele normale, în acești cromozomi trebuie să se afle gene ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a acelora care redobândesc fenotipul tumorigenic, arată că aceștia pierd totdeauna același sau aceiași cromozomi din setul pe care-l moștenesc de la linia celulară normală și care condiționează ca ei să revină la un fenotip normal. Reversia hibrizilor celulari la fenotipul tumorigen are loc numai atunci când pierd fie cromozomul 11, fie cromozomul 13. Pe baza unor asemenea observații, s-a tras concluzia că în celulele normale, în acești cromozomi trebuie să se afle gene ale supresiei tumorale. Când în celulele tumorale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
elaborarea strategiei de luptă contra cancerului. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE. Această reglare negativă transactivatoare nu influențează direct expresia oncogenelor activate, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite experimental spre un fenotip netumorigenic. Simpla expresie doar a oncogenei activate este insuficientă pentru a conferi celulei potențialul tumorigenic. Este clar că GENELE SUPRESOARE DE TUMORI NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este de natură transactivatoare și reglatoare, este posibil
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
condus la încadrarea eronată a genei p53 în categoria protooncogenelor, respectiv a oncogenelor celulare. Prin transferul unor vectori de exprimare care conțin gena p53 normală s-a constatat reversia culturilor celulare de osteosarcoame și de neoplazii de colon la un fenotip normal. Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că animalele transgenice care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt deficiente pentru ambele alele normale p53, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneză spontană. Pe baza acestor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constitutiv (moștenesc o alelă mutantă a genei de la părinți) pentru o mutație de tip „pierdere a funcției”. Celulele lor normale (altele decât cele ale colonului) au încă funcțional sistemul de reparare a erorilor de împerechere și ca urmare, nu exprimă fenotipul MIN+. Celulele în care și cea de a doua copie a acestei gene suferă mutație sau este pierdută, vor evolua pe calea transformării maligne. Tabelul 20.2 prezintă datele referitoare la determinismul genetic în polipoza și carcinomul de colon. Genele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că numai o mică parte dintre ele devin neoplazice. Rezultă deci că, la nivel celular, moștenirea genei de susceptibilitate la retinoblastom nu este suficientă pentru transformarea neoplazică, fiind necesară apariția și a altor alterări genomice, pentru a fi exprimat un fenotip pe deplin tumoral (Cooper, 1995). În forma ereditară a retinoblastomului, primul eveniment determinant al condiției patologice manifeste apare în linia germinală a părintelui, iar cel de al doilea eveniment apare în celula retinală țintă a copilului. În forma sporadică de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
însăși, aici fiind un caz particular de dominanță, dependent în expresia sa de întregul mediu genetic al celulei, respectiv de conjuncția cu mutația simultană a unei gene de tip GST. În cazul particular al retinoblastomului, cele două mutații care condiționează fenotipul tumoral s-au dovedit a fi reprezentate de pierderea (deleția) ambelor copii funcționale ale genei susceptibilității la retinoblastom, prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, existenți într-o celulă normală. Cercetările au relevat faptul că, mai curând pierderea (deleția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
deleția) ambelor copii funcționale ale genei susceptibilității la retinoblastom, prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, existenți într-o celulă normală. Cercetările au relevat faptul că, mai curând pierderea (deleția) și nu activarea funcției genei retinoblastomului stă la baza fenotipului malign, de unde s-a dedus că gena susceptibilității la retinoblastom este o genă de supresie tumorală (GST). Cavenee și colaboratorii (1983) au prelevat chirurgical material tumoral de la pacienții cu retinoblastom sporadic și au folosit markeri moleculari caracteristici cromozomului 13, utilizând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomal și molecular. Deleții apărute în cromozomul 13, într-o regiune care cuprinde fără excepție și banda 13q14, au fost decelate la mulți dintre pacienții cu retinoblastom. Observația clinică potrivit căreia celulele retinale de la pacienții cu retinoblastom ereditar nu prezintă fenotip heterozigot a permis să se postuleze că cel de al doilea eveniment mutațional pentru inițierea acestui tip de neoplazie ar conduce la inactivarea sau eliminarea alelei de tip sălbatic, din locusul pentru retinoblastom. Al doilea eveniment poate fi reprezentat de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
față de tipul normal, sălbatic, în sensul că emit semnale proliferative indiferent de prezența produsului genei normale, mutațiile genelor supresoare de tumori sunt recesive. Așa se explică de ce mutația care afectează o singură copie a unei GST nu se exprimă în fenotip, cât timp mai este sintetizată o cantitate adecvată de proteină normală, sub direcția alelei normale. Dar, mutația ambelor alele normale Rb1 conduce la realizarea condiției homozigote și manifestarea transformării maligne. Din această cauză, genele supresoare de tumori au fost numite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de retinoblastom, printr-un vector retroviral. S-a constatat pierderea potențialului tumorigenic al genei, prin procesul de complementație genică. Introducerea genei Rb1 într-un vector de expresie și transferul acestuia în celulele tumorale, a determinat reversia proprietăților de creștere la fenotipul normal, dovedindu-se astfel direct rolul genei rb de genă supresoare de tumori. Localizarea nucleară a proteinei RB s-a dovedit cu anticorpii monoclonali specifici, de unde s-a dedus implicarea sa în reglarea expresiei genice celulare. Proteina RB este fosforilată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fost finalmente izolată. Experiențele de transgeneză au demonstrat că introducerea unei gene Rb1 normal funcționale supresează tumorigeneza liniei celulare tumorale în care gena Rb1 endogenă fusese deletată. Astfel, gena clonată a retinoblastomului prezintă activitatea biologică prezisă și anume supresia fenotipului malign. Proteina RB normală este o proteină nucleară care are rol reglator al expresiei genice, în cursul ciclului celular. Gena Rb1 este implicată și în osteosarcoame. Mutațiile Rb1 moștenite sunt rare și retinoblastomul apare cu o frecvență de 1 la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
21 activată la nivel ridicat în locații corespunzătoare din membrana plasmatică. Și linia celulară umană EJ de carcinom de vezică urinară care conține o oncogenă c-Na-ras endogenă activată, fuzionată cu fibroblaste normale diploide dă naștere la hibrizi celulari care păstrează fenotipul transformat în cultură, dar sunt complet netumorigenici, ceea ce amintește de hibrizii HeLa x fibroblaste. Puțini segreganți tumorigenici au putut fi izolați. Toți hibrizii celulari, indiferent de potențialul lor tumorigenic au exprimat nivele înalte ale proteinei p21 mutante Ha-ras. Rezultate similare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cunoscute, o asemenea afirmație rămâne doar o simplă speculație (Stanbridge, 1990). Este însă bine cunoscut faptul că cele mai multe celule hibride netumorigenice păstrează proprietățile lor transformate în culturi in vitro. De aici autorul trage concluzia că activarea oncogenelor implicate în conferirea fenotipului transformat contribuie și este de fapt necesară pentru procesul de transformare, dar rămâne insuficientă pentru progresia acestuia spre starea de malignizare. Analiza țesuturilor care reprezintă stadii preneoplastice în cancerele umane în modele experimentale de carcinogeneză a pielii, precum și modelul șoarecelui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
devenind mult mai susceptibile la transformarea malignă indusă de oncogena ras. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE, neinfluențând direct expresia oncogenelor activate convențional, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite la un fenotip netumorigen. Simpla expresie doar a unei protooncogene activate (oncogene celulare) este insuficientă pentru a condiționa transformarea malignă a celulei. Pe de altă parte, genele supresoare de tumori nu afectează expresia oncogenelor convenționale, exprimate dominant. Celulele maligne nu pierd toate genele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare) este insuficientă pentru a condiționa transformarea malignă a celulei. Pe de altă parte, genele supresoare de tumori nu afectează expresia oncogenelor convenționale, exprimate dominant. Celulele maligne nu pierd toate genele care controlează creșterea normală, concluzie bazată pe constatarea reversiei fenotipului malign la un fenotip nemalign, a celulelor sarcomatoase clonate, a căror malignizare a fost indusă cu carcinogeni chimici, iradiere X sau virusuri oncogene. Supresia malignizării în sarcoame a fost realizată în urma segregării cromozomale care a condus la o schimbare a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a condiționa transformarea malignă a celulei. Pe de altă parte, genele supresoare de tumori nu afectează expresia oncogenelor convenționale, exprimate dominant. Celulele maligne nu pierd toate genele care controlează creșterea normală, concluzie bazată pe constatarea reversiei fenotipului malign la un fenotip nemalign, a celulelor sarcomatoase clonate, a căror malignizare a fost indusă cu carcinogeni chimici, iradiere X sau virusuri oncogene. Supresia malignizării în sarcoame a fost realizată în urma segregării cromozomale care a condus la o schimbare a dozei de gene, datorită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
control normal. Defectele genetice care au stat la baza genezei malignizării pot fi depășite și efectele lor anulate prin inducerea diferențierii care stopează multiplicarea celulară. Experiențele de fuziune a celulelor normale cu celule transformate, prin care s-a arătat că fenotipul transformant poate fi adeseori corectat prin fuziunea in vitro a celor două tipuri de celule, au reprezentat dovada că tumorigeneza implică nu numai oncogenele dominant activate ci și mutațiile recesive, de pierdere a funcției, care apar în alte gene și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de transformare malignă. În condiție de instabilitate genomică, asociată la aproape 15% dintre tumorile maligne de colon, sporadice și ereditare, nenumărate situsuri microsatelitice ale genomului uman sunt afectate de mutații. Mutațiile apărute la nivelul microsateliților se întâlnesc în tumorile cu fenotip RER+, adică fenotip mutator, cu erori în replicare. Genele h msh2 (2p 16), hmlh (3p 21-23), hpms1 (2q 31-33) și hpms2 (7p 22) aparțin MRS și cosegregă familial cu microsateliții strâns lincați lor. Mutațiile acestor gene în condiție heterozigotă în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
În condiție de instabilitate genomică, asociată la aproape 15% dintre tumorile maligne de colon, sporadice și ereditare, nenumărate situsuri microsatelitice ale genomului uman sunt afectate de mutații. Mutațiile apărute la nivelul microsateliților se întâlnesc în tumorile cu fenotip RER+, adică fenotip mutator, cu erori în replicare. Genele h msh2 (2p 16), hmlh (3p 21-23), hpms1 (2q 31-33) și hpms2 (7p 22) aparțin MRS și cosegregă familial cu microsateliții strâns lincați lor. Mutațiile acestor gene în condiție heterozigotă în linia germinală, condiționează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
linii celulare maligne, pe când, cromozomul 1 a fost cel mai mult implicat în formarea markerilor „timpurii” și „târzii”, din ambele linii celulare. Același pattern de formare a markerilor cromozomali este comun carcinomului de col uterin, in vivo. Dintre modificările de fenotip cromozomal care sunt frecvent întâlnite în transformarea malignă se remarcă regiunile omogen colorate HSR și cromozomii dublu-minusculi (DM), reprezentând sectoare mari din brațul cromozomal care nu mai prezintă bandare cromozomală atunci când se aplică metode specifice de colorare diferențiată a cromozomilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
neoplaziile umane. În anul 1978, Hittellman și Rao au utilizat tehnica condensării cromozomale premature (PCC) pentru a demonstra diferențele în cinetica interfazică corelată cu evoluția neoplaziei, metodă care s-a dovedit foarte promițătoare. Pe de altă parte, prezența structurilor de fenotip cromozomal specifice fenomenului de amplificare genică - DM și HSR are valoare de prognostic, în stările maligne, ambele elemente de fenotip cromozomal asociindu-se cu un stadiu avansat și progresie rapidă a neoplaziei. În cazul leucemiei cronice mieloide (CML), terapia eficientă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cinetica interfazică corelată cu evoluția neoplaziei, metodă care s-a dovedit foarte promițătoare. Pe de altă parte, prezența structurilor de fenotip cromozomal specifice fenomenului de amplificare genică - DM și HSR are valoare de prognostic, în stările maligne, ambele elemente de fenotip cromozomal asociindu-se cu un stadiu avansat și progresie rapidă a neoplaziei. În cazul leucemiei cronice mieloide (CML), terapia eficientă se asociază cu dispariția populației celulare P1-pozitive (Sandberg, 1980; Talapaz și colab., 1986), iar o creștere a procentului de celule
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]