2,287 matches
-
celule din retinoblastom, aparținând aceluiași pacient. Celulele normale sunt heterozigote pentru esteraza D, iar în celulele neoplazice apare numai una dintre alelele genei esterazei D. Astfel, retinoblastomul este asociat cu trecerea de la heterozigoție la homozigoție pentru gena esterază D, marker genic strâns lincat cu gena susceptibilității la retinoblastom sau pentru markerii moleculari A1 și A2 (vezi fig. 21.14). În cazul ilustrat aici, mutația Rb este lincată la ESD-2 și este moștenită de la un părinte purtător. Părintele normal este homozigot pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
retinoblastoame. Au fost identificate probe candidat care hibridizau cu un transcript retinal normal de 4,7 Kb, nedetectat în ARNm din unele retinoblastoame. Clone cADN ale transcriptelor candidat au fost izolate pentru a fi utilizate în caracterizarea structurii și expresiei genice. Studiile au detectat frecvent gena candidat în retinoblastom. Gena de susceptibilitate la retinoblastom a fost finalmente izolată. Experiențele de transgeneză au demonstrat că introducerea unei gene Rb1 normal funcționale supresează tumorigeneza liniei celulare tumorale în care gena Rb1 endogenă fusese
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcționale supresează tumorigeneza liniei celulare tumorale în care gena Rb1 endogenă fusese deletată. Astfel, gena clonată a retinoblastomului prezintă activitatea biologică prezisă și anume supresia fenotipului malign. Proteina RB normală este o proteină nucleară care are rol reglator al expresiei genice, în cursul ciclului celular. Gena Rb1 este implicată și în osteosarcoame. Mutațiile Rb1 moștenite sunt rare și retinoblastomul apare cu o frecvență de 1 la 20 000 de copii, dar astfel de mutații sunt implicate și în alte cancere precum
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
alela de origine maternă, cealaltă în alela de origine paternă). La persoane din populația de evrei Ashkenazi s-au descris o deleție de 5 perechi de nucleotide și o inserție de 7 perechi de nucleotide în poziția 2281 a secvenței genice care se mențin în populație în virtutea mecanismului „efectul fondatorului” (Auerbach și colab., 1998; German și Ellis, 1998). Anemia Fanconi (FA) se mai numește pancitopenia ereditară și are indicativul McKusick 227650, reprezentând un sindrom malformativ cu expresie clinică variabilă: deficiențe de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
3; FAC, în 9q 22.3 și FAD, în 3p 22-26. La cei mai mulți (60-65%) dintre pacienții afectați de această boală, FAA reprezintă grupul prevalent (Auerbach și colab., 1998). Ataxia telangiectazia (McKusick 208900) este o condiție patologică variabilă, pleiotropică ca expresie genică, manifestată prin ataxie cerebelară, malformații osoase și renale, defecte de sistem imunitar, telangiectazii ale conjunctivei (fig. 22.2), sensibilitate extremă la radiații, predispoziție la tumori determinată de mutații în gena ATM, localizată 11q23. În celulele metafazice s-au descris translocații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
delimitate prin vârfuri de săgeți negre. A se remarca formarea unor dicentrici, prin fuziune telomeră-la-telomeră a cromozomilor 12 cu 1 și 1, 10 și 2, precum și alungirea brațului scurt al cromzomului 8, în urma integrării în el a elementelor de amplificare genică de tip DM care devin HSR (din Gebhart, 1987). Gena dhfr care dirijează sinteza enzimei dihidrofolatreductaza ce intervine în hidroliza metotrexatului (MTX) care este un analog al folatului utilizat în terapia anticanceroasă suferă amplificare pe măsură ce concentrația de MTX administrat celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN inițiată succesiv de mai multe ori, la nivelul aceleiași regiuni a replicării, în sectorul cromatinei în care se află această genă. Regiunea cu material genetic amplificat devine progresiv mai mare și brațul cromozomal se alungește. Acest mecanism de amplificare genică ar putea explica principiul lamarckist al eredității caracterelor dobândite. Se produc multe replici sectoriale care vor avea dispoziție asemănătoare foițelor din bulbul de ceapă (vezi fig. 16.1). Precursorii instabili extracromozomali ai HSR sunt dublu minusculi (DM), dublete cromozomale minuscule
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
23.1 se prezintă grafic HSR din cromozomii umani analizați în cancerele de sân și de ovar. Regula generală este că un număr crescut și o varietate numeroasă de cromozomi marker, însoțită uneori și de emergența echivalenților citogenetici ai amplificării genice (DM-uri și HSR-uri) pot fi interpretate ca semne ale unui stadiu avansat al progresiei tumorale și ca expresie a instabilității genomice, instalate pe fondul unui „zgomot genetic” evolutiv (Brodeur și colab., 1984; Gebhart și colab., 1986). Labilitatea genetică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fie din cromozomul 2, fie din cromozomul 22, în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară Lλ. Translocația genei c-myc se asociază cu alterarea reglajului genic normal al acesteia, gena fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor pentru imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor normale reglatoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară Lλ. Translocația genei c-myc se asociază cu alterarea reglajului genic normal al acesteia, gena fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor pentru imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor normale reglatoare transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm purtător al mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de baze azotate din punctual de translocație (fuziune) al celor două segmente cromozomale din cromozomii fuzionați 8 și 14 într-o celulă din limfomul Burkitt. Săgețile din gelurile de secvențiere indică ultimul nucleotid care este identic în cele două secvențe genice. Secvența de nucleotide a genei c-myc în configurația sa din linia germinală este redată în partea de sus a imaginii, pe când în partea de jos se redă secvența de nucleotide din cromozomul translocat din cadrul liniei celulare BL22 de limfom Burkitt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
om. Printre cercetările remarcabile în acest domeniu se înscriu cele ale lui Croce și colaboratorii săi (1986, 1987). Bunăoară, în translocația t(11;14)(q13;q11) specifică modificărilor de cariotip din leucemia limfocitară acută (ALL), punctul de rupere fracturează locusul genic pentru catena alpha a TCRA, din cromozomul 14, astfel încât segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-, pe când segmentele genice Cα sunt translocate în cromozomul 11 care devine11p+, iar gena pentru nucleozidfosforilaza umană (NP) rămâne în 14 q-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
lui Croce și colaboratorii săi (1986, 1987). Bunăoară, în translocația t(11;14)(q13;q11) specifică modificărilor de cariotip din leucemia limfocitară acută (ALL), punctul de rupere fracturează locusul genic pentru catena alpha a TCRA, din cromozomul 14, astfel încât segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-, pe când segmentele genice Cα sunt translocate în cromozomul 11 care devine11p+, iar gena pentru nucleozidfosforilaza umană (NP) rămâne în 14 q-. Tot astfel, genele pentru LDH-A, β-globină și c-H-ras sunt translocate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
11;14)(q13;q11) specifică modificărilor de cariotip din leucemia limfocitară acută (ALL), punctul de rupere fracturează locusul genic pentru catena alpha a TCRA, din cromozomul 14, astfel încât segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-, pe când segmentele genice Cα sunt translocate în cromozomul 11 care devine11p+, iar gena pentru nucleozidfosforilaza umană (NP) rămâne în 14 q-. Tot astfel, genele pentru LDH-A, β-globină și c-H-ras sunt translocate în 14q- (fig. 23.3). Explicații în text (după Croce și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
astfel, genele pentru LDH-A, β-globină și c-H-ras sunt translocate în 14q- (fig. 23.3). Explicații în text (după Croce și colab., 1986). În figura 23.4 sunt ilustrate diferite translocații cromozomale și relația punctelor de rupere cromozomală cu locii genici pentru diferite protooncogene. Cromozomul 1 este frecvent implicat în diferite rearanjamente cromozomale din oncogeneza umană, generând markeri cromozomali specifici unor tumori solide. Se remarcă predispoziția regiunii pericentromerice bogată în heterocromatină la o asemenea instabilitate structurală. Formarea cromozomilor markeri este facilitată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și Rao au utilizat tehnica condensării cromozomale premature (PCC) pentru a demonstra diferențele în cinetica interfazică corelată cu evoluția neoplaziei, metodă care s-a dovedit foarte promițătoare. Pe de altă parte, prezența structurilor de fenotip cromozomal specifice fenomenului de amplificare genică - DM și HSR are valoare de prognostic, în stările maligne, ambele elemente de fenotip cromozomal asociindu-se cu un stadiu avansat și progresie rapidă a neoplaziei. În cazul leucemiei cronice mieloide (CML), terapia eficientă se asociază cu dispariția populației celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
iminentă, ceea ce face din analiza citogenetică o unealtă importantă în managementul terapeutic. În general, nivelul ridicat de anomalii cariotipice se asociază cu stadii avansate ale neoplaziei. Aceeași relație se înregistrează și cu un număr crescut de echivalenți citogenetici ai amplificării genice, adică DM și HSR. Dacă modelul „Profazării” sau al PCC se confirmă ferm, el va reprezenta un mijloc relevant în controlul remisiunii și întârzierii efectelor leucemiei și pe această cale se va putea constata eșecul sau succesul eforturilor terapeutice. Fenomenul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
regulat în geneza aberațiilor cromozomale, din neoplaziile speciei umane. Modificările întâlnite adesea în celulele carcinoamelor sunt reprezentate de izocromozomi, brațul q al cromozomului 1 fiind cel mai adesea implicat (Gebhart și colab., 1986). În asemenea celule are loc frecvent amplificarea genică, evidențiată microscopic ca DM și /sau HSR. Prezența micronucleilor, precum și rata ruperii cromozomale în diferite neoplazii umane este variabilă, cu diferențe statistice semnificative în condiții de tratament, față de condiția fără tratament (fig. 23.7). Cromozomii marker caracteristici tumorilor solide umane
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Cromozomii marker caracteristici tumorilor solide umane sunt prezentați în tabelul 23.2. Cromozomii marker rezultă prin translocații (t), deleții (del) sau formare de izocromozomi (i) în urma clivării transversale a centromerului. Inițial s-a crezut că prezența echivalenților citogenetici ai amplificării genice - DM și HSR - este limitată la tumori solide excepționale, de origine neurogenică. Ulterior, aceștia au fost identificați ca markeri frecvenți în diferitele tipuri de carcinoame (Basker, 1982; Gebhart și colab., 1984, 1986), și chiar ocazional, în leucemii (Hartley și Toolis
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Klinger, 1981; Li, 1983; Oguma și colab., 1985). Cercetările noastre (Gavrilă și colab., 1999), pe numeroase cazuri de leucemii, au evidențiat numeroase aneuploidii și restructurări cromozomale precum prezența unui cromozom marker derivat din cromozomul 17 și manifestarea citologică a amplificării genice sub forma DM. Cercetările lui Brüderlein și Gebhart (1985) au dovedit că DM-urile sunt menținute în cromatina nucleilor interfazici, fapt evidențiat prin tehnica condensării cromozomale precoce (PCC). Echivalenți citogenetici ai amplificării genice în neoplaziile umane sunt prezentați în tabelul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomul 17 și manifestarea citologică a amplificării genice sub forma DM. Cercetările lui Brüderlein și Gebhart (1985) au dovedit că DM-urile sunt menținute în cromatina nucleilor interfazici, fapt evidențiat prin tehnica condensării cromozomale precoce (PCC). Echivalenți citogenetici ai amplificării genice în neoplaziile umane sunt prezentați în tabelul 23.3. În leucemiile limfocitare cronice cu celule B (cu celule păroase, mielom multiplu, leucemie cu plasmocite etc.) apar remanieri cromozomale specifice sau nespecifice. Glioamele sunt foarte heterogene din punct de vedere histologic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că protooncogena c-abl, localizată în banda q34, din cromozomul 9, este transferată restului cromozomului 22, prin translocația „Philadelphia”. Transferul din regiunea originală, unde se află sub controlul propriului promotor și în ambianța anumitor gene dintr-o regiune cromozomală de silențiere genică, impusă de starea specifică a cromatinei, într-o regiune de înaltă activitate genică în care sunt transcrise genele pentru catene imunoglobinice, este cauza activării acestei protooncogene. Ulterior, prin metode de analiză moleculară s-a arătat că protooncogeneza c-abl este legată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomului 22, prin translocația „Philadelphia”. Transferul din regiunea originală, unde se află sub controlul propriului promotor și în ambianța anumitor gene dintr-o regiune cromozomală de silențiere genică, impusă de starea specifică a cromatinei, într-o regiune de înaltă activitate genică în care sunt transcrise genele pentru catene imunoglobinice, este cauza activării acestei protooncogene. Ulterior, prin metode de analiză moleculară s-a arătat că protooncogeneza c-abl este legată la secvențe specifice (bcr) din cromozomul 22, astfel că secvențele rearanjate sunt transcrise
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bcr, de aproximativ 8 kb (Gale și Canaani, 1984; Konopka și colab., 1984; Bartram și colab., 1986). Într-un alt caz de translocație, s-a demonstrat efectul transferului unei protooncogene din poziția sa normală într-o zonă de înaltă activitate genică: translocația t(8; 14) (q24; q32) prin care protooncogena c-myc este adusă într-un alt context genic din situsul cromozomal 14q, unde se află genele ce codifică pentru catenele grele ale imunoglobinelor (Croce și colab., 1979, 1984; Taub și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Într-un alt caz de translocație, s-a demonstrat efectul transferului unei protooncogene din poziția sa normală într-o zonă de înaltă activitate genică: translocația t(8; 14) (q24; q32) prin care protooncogena c-myc este adusă într-un alt context genic din situsul cromozomal 14q, unde se află genele ce codifică pentru catenele grele ale imunoglobinelor (Croce și colab., 1979, 1984; Taub și colab., 1982). Translocațiile determină activarea multor protooncogene, dar procesele activării sunt mult mai complexe decât s-a crezut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]