KorAP: Find »[drukola/base=germinal & drukola/pos=adjective]« with Poliqarp

<1 ...9 10 11 ...20 >

494 matches

Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483

mod obișnuit, afectează o singură alelă a protooncogenei. Mutațiile activatoare ale protooncogenelor sunt aproape invariabil mutații somatice, cele constitutive (germinale) fiind probabil letale. Din această cauză, cancerul poate fi considerat o mutație somatică, formele sale ereditare, transmise prin gameți (mutații germinale) fiind rare. Se cunosc mutații ale unor protooncogene (de exemplu, kit), care produc decolorarea tegumentului - condiția patologică numită vitiligo (indicativ OMS MIM 172 800). Mutațiile celulelor liniei germinale se moștenesc (transmitere ereditară de la părinți la copii), dar nu stau la

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
fi considerat o mutație somatică, formele sale ereditare, transmise prin gameți (mutații germinale) fiind rare. Se cunosc mutații ale unor protooncogene (de exemplu, kit), care produc decolorarea tegumentului - condiția patologică numită vitiligo (indicativ OMS MIM 172 800). Mutațiile celulelor liniei germinale se moștenesc (transmitere ereditară de la părinți la copii), dar nu stau la originea neoplaziilor. Tot astfel, mutația de pierdere a funcției protooncogenei ret produce maladia Hirschsprung. Ambele condiții patologice se moștenesc în manieră mendeliană dominantă. Gena ret este un exemplu

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
mecanismul apoptozei, atunci când mecanismele reparării leziunilor din ADN nu sunt eficiente. Funcția specifică a proteinei P53 este controlul intrării celulei în faza S a ciclului celular. În aproape jumătate dintre tumorile umane se înregistrează mutații somatice ale genei p53. Mutațiile germinale ale genei p53 stau la baza formei familiale a sindromului Li-Fraumeni în care apar multiple cancere în diferite organe. Forma activă a proteinei P53 de la om este un tetramer de patru subunități identice, fiecare având 393 aminoacizi și cinci regiuni

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
celulare succesive, ele accelerează și accentuează starea de instabilitate genomică caracteristică transformării maligne. Mutațiile punctiforme și delețiile genei p53 au fost identificate în neoplazii umane de colon, esofag, ficat, plămân, sân, vezică urinară etc., iar mutațiile acestei gene în linia germinală stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni. Mutațiile de substituție ale genei p53 determină o creștere remarcabilă a duratei medii funcționale a proteinei P53 mutante, având drept consecință acumularea sa intracelulară în cantități mari, anormale, care condiționează potențialul evoluției maligne

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
mutație), apoi depurinării și dezaminării 5-metilcitozinei, sub acțiunea unor agenți oxidanți (radicalii liberi ai oxigenului și monoxidul de azot). În insulele CpG, în care restul Citozină este metilat, mutațiile punctiforme apar cu frecvență mare. Spre deosebire de mutațiile genei p53 din linia germinală, care au caracter stohastic, mutațiile genei p53 din celulele somatice au localizare preferențială. În sindromul Li-Fraumeni (SLF) mutațiile din linia germinală apar în orice regiune a genei p53. Dar, mutațiile genei p53 din linia germinală sunt promotori tumorali cu energie

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
CpG, în care restul Citozină este metilat, mutațiile punctiforme apar cu frecvență mare. Spre deosebire de mutațiile genei p53 din linia germinală, care au caracter stohastic, mutațiile genei p53 din celulele somatice au localizare preferențială. În sindromul Li-Fraumeni (SLF) mutațiile din linia germinală apar în orice regiune a genei p53. Dar, mutațiile genei p53 din linia germinală sunt promotori tumorali cu energie scăzută, concluzie bazată pe constatarea că doar 50% dintre purtătorii acestora dezvoltă neoplazii caracteristice SLF, până la vârsta de 30 de ani

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
mutațiile genei p53 din linia germinală, care au caracter stohastic, mutațiile genei p53 din celulele somatice au localizare preferențială. În sindromul Li-Fraumeni (SLF) mutațiile din linia germinală apar în orice regiune a genei p53. Dar, mutațiile genei p53 din linia germinală sunt promotori tumorali cu energie scăzută, concluzie bazată pe constatarea că doar 50% dintre purtătorii acestora dezvoltă neoplazii caracteristice SLF, până la vârsta de 30 de ani. Gena p53 a fost obiectul mutagenezei direcționate, clonării și transferului său la animale de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
întâmplător, celebrul Fr. Jacob, în anul 1970, în „Logica viului”, a făcut afirmația că „cele mai mari invenții ale naturii sunt sexualitatea și ... moartea celulară!” (s.n.). Gena p53 poate fi inactivată prin mutație somatică. Mutațiile acestei gene, apărute în linie germinală, sunt asociate cu un spectru larg de tumori: carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură mendeliană dominantă, astfel că aproximativ 50% dintre descendenți sunt afectați

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
că aproximativ 50% dintre descendenți sunt afectați. Inactivarea genei p53 într-un spectru larg de neoplazii neereditare sugerează că ea poate fi responsabilă de susceptibilitatea la neoplazii ereditare din sindromul LiFraumeni, presupunere susținută și de identificarea mutațiilor p53 în linia germinală în familiile cu sindrom Li-Fraumeni, ca și în alte neoplazii fără caracter familial, dar cu antecedente neoplazice multiple. Astfel, atât mutațiile în linia germinală, cât și mutațiile somatice ale genei p53 pot juca un rol major în declanșarea neoplaziilor umane

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
susceptibilitatea la neoplazii ereditare din sindromul LiFraumeni, presupunere susținută și de identificarea mutațiilor p53 în linia germinală în familiile cu sindrom Li-Fraumeni, ca și în alte neoplazii fără caracter familial, dar cu antecedente neoplazice multiple. Astfel, atât mutațiile în linia germinală, cât și mutațiile somatice ale genei p53 pot juca un rol major în declanșarea neoplaziilor umane. Mutațiile genei p53 identificate în tumorile umane se grupează în patru regiuni ale genei, înalt conservate în seria vertebratelor. Aproape toate mutațiile apar între

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
el prezintă risc pentru boală, pe când individul III-1 nu are un asemenea risc. În apariția carcinomului de colon se înregistrează mai multe faze (fig. 20.8). Suita de evenimente care conduc la această condiție malignă începe cu apariția unei mutații germinale sau somatice într-una dintre cele două alele ale genei apc. Urmează pierderea celeilalte alele (LOH) care este însoțită de dezvoltarea unui adenom cu celule mai puțin diferențiate și formarea unui polip. Transformarea malignă are loc încă în urma apariției mutației

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și studiile de analiză genetică de linkage au cartat gena responsabilă în 5q21. Această genă a fost simbolizată apc (Adenomatous Polyposis Coli) și a fost izolată în anul 1991. În cazul polipozei adenomatoase familiale, gena apc suferă mutații în linia germinală. Aceeași genă poate fi inactivată și prin mutații somatice, în majoritatea carcinoamelor colorectale sporadice. Mutațiile (germinale sau somatice) determină sinteza unor proteine APC trunchiate (modificate), a căror detecție are valoare de diagnostic pentru pacienții purtători ai genei apc. Cea mai

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
fost simbolizată apc (Adenomatous Polyposis Coli) și a fost izolată în anul 1991. În cazul polipozei adenomatoase familiale, gena apc suferă mutații în linia germinală. Aceeași genă poate fi inactivată și prin mutații somatice, în majoritatea carcinoamelor colorectale sporadice. Mutațiile (germinale sau somatice) determină sinteza unor proteine APC trunchiate (modificate), a căror detecție are valoare de diagnostic pentru pacienții purtători ai genei apc. Cea mai comună izoformă de APC este o proteină de 2843 de aminoacizi, cu omologie redusă față de alte

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
genei mycn, prin tehnica FISH și prin PCR. Gena declanșatoare se cartează 17q11 și a fost izolată prin clonarea moleculară a acestei regiuni de ADN uman, fiind desemnată nf1. Gena a fost ulterior identificată ca situs al mutațiilor în linia germinală la bolnavii cu neurofibromatoză și este o genă supresoare a creșterii tumorale. În unele tumori sporadice de carcinom de colon și astrocitom s-au descris mutații somatice ale genei nf1. Neurofibromatoza tip 2 are o incidență de 1 la 40

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
desemnată nf2, localizată 22q12. Gena vhl a fost localizată prin analiză de likage în cromozomul 3p25. Această genă a fost și clonată. Ea este considerată gena declanșatoare a sindromului neoplaziei cu caracter familial von Hippel-Lindau, după o mutație în linia germinală. În carcinoame sporadice de celule renale, gena vhl este inactivată prin mutații somatice. Recent, a fost izolată gena mts1 (acronim derivat de la Multiple Tumor Suppressor 1), cartată 9p21 și implicată în numeroase neoplazii. Deoarece, ca și gena p53, mts1 funcționează

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
că, virtual, fiecare tip de neoplazie umană este moștenită dominant (Knudson, 1989), iar neoplaziile ereditare (familiale) constituie doar o mică fracție din evantaiul mare al neoplaziilor. Majoritatea neoplaziilor ereditare determină moartea individului înainte de vârsta reproductivă, fiind supuse selecției naturale. Mutațiile germinale recurente mențin gena responsabilă în structura genetică a populației, din care cauză frecvența neoplaziilor ereditare este similară în diferite populații umane, formele corespondente, neereditare având o frecvență variabilă, în diferite populații umane, în funcție de interferența genomului uman cu factori carcinogeni de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
de neoplazii ereditare, moștenite dominant printre care: retinoblastomul, neoplazia familială de colon, cu cele două variante (polipoza adenomatoasă familială și neoplazia ereditară nonpolipozică), neoplazia ereditară de sân și ovar, sindromul Li-Fraumeni. Prototipul acestora este retinoblastomul. Mutația ereditară, transmisă pe linia germinală, nu este însă suficientă pentru instalarea condiției oncogenice. Ea conferă numai susceptibilitatea la neoplazie pentru individul purtător. Pentru desăvârșirea expresiei stării maligne, predispoziția trebuie să se asocieze cu un eveniment de mutație somatică (cea de a doua lovitură din modelul

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
nu este suficientă pentru transformarea neoplazică, fiind necesară apariția și a altor alterări genomice, pentru a fi exprimat un fenotip pe deplin tumoral (Cooper, 1995). În forma ereditară a retinoblastomului, primul eveniment determinant al condiției patologice manifeste apare în linia germinală a părintelui, iar cel de al doilea eveniment apare în celula retinală țintă a copilului. În forma sporadică de retinoblastom, ambele evenimente au loc în una și aceeași celulă țintă retinală a pacientului (Knudson, 1971). Gena normală a cărei mutație

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
propus modelul de transformare malignă care îi poartă numele. El a dedus ca retinoblastomul poate fi provocat numai dacă într-o celulă apar două mutații concomitente (fig. 21.1). Astfel, în forma ereditară a retinoblastomului, prima mutație apare în linia germinală și, în consecință, este moștenită nu numai de către toate celulele retinale, dar și de către toate celulele viitorului organism. A doua mutație apare în celulele somatice, în cursul primelor faze ale dezvoltării embrionare sau ulterior acesteia. Dacă mutația apare în celulele

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
susține cu claritate modelul Knudson, demonstrându-se că dezvoltarea retinoblastomului necesită două mutații distincte ale alelelor genei Rb1+. În forma ereditară una dintre mutații este deja prezentă în toate celulele organismului, inclusiv în cele ale retinei, fiind moștenită pe linie germinală și transmisă de către unul dintre părinți. În consecință, mai este necesară o singură mutație, pentru a fi îndeplinită cerința „dublei lovituri” a modelului Knudson. A doua « lovitură », este reprezentată de o mutație somatică care poate să apară în orice moment

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
diagramatic prin analiza Southern blot în figura 21.6 prin analiza comparativă a ADN din sânge și din țesut tumoral. În figura 21.7 se prezintă diagrama mecanismelor genetice funcționale în apariția retinoblastomului, iar figura 21.8 prezintă interferența mutație germinală - mutație somatică în geneza retinoblastomului. Pentru a se dovedi aplicarea deplină a modelului Knudson, în cazurile de retinoblastom au fost necesare cercetări minuțioase, desfășurate timp de zece ani, la nivel cromozomal și molecular. Deleții apărute în cromozomul 13, într-o

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
antigena T de SV40 și proteina E7 a virusului papilloma uman) se leagă și sechestrează sau degradează pRB, sau aceasta este inactivată direct prin mutații de pierdere a funcției ce apar în gena Rb1. Nu este clar de ce mutația constitutivă germinală a unei gene fundamentale pentru controlul ciclului celular, cum este aceea din gena Rb1, stă la baza doar a retinoblastomului și a altor câteva tipuri de tumori, în principal osteosarcoame. Aceasta este o constatare comună a patologiei moleculare umane: mutația

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
în dezvoltarea acestei neoplazii este pierderea unei gene funcționale. Cele două mutații necesare pentru dezvoltarea retinoblastomului, conform modelului Knudson, determină inactivarea ambelor copii ale genei normale prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, dintr-o celulă normală. Prima mutație (germinală sau somatică), va determina starea heterozigotă a celulei, având o alelă normală și o alelă mutantă. Dacă o a doua mutație inactivează cea de a doua copie normală a genei, ea va determina pierderea completă a funcției genice la nivelul

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
sunt implicate și în alte cancere precum cele pulmonare, de sân și de vezică urinară. Aceste condiții maligne sunt de o mie de ori mai frecvente decât retinoblastomul și mutațiile genei Rb1 sunt mai curând somatice decât moștenite pe linia germinală. Asemenea tumori sunt comune la pacienții care supraviețuiesc retinoblastomului moștenit. Produsul genei Rb joacă totodată rol central în tumorile induse de virusurile tumorale ADN, în special SV40, adenovirus și papilomavirusurile umane. Proteinele oncogenice ale acestor virusuri (antigena T, E1A și

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
adică fenotip mutator, cu erori în replicare. Genele h msh2 (2p 16), hmlh (3p 21-23), hpms1 (2q 31-33) și hpms2 (7p 22) aparțin MRS și cosegregă familial cu microsateliții strâns lincați lor. Mutațiile acestor gene în condiție heterozigotă în linia germinală, condiționează transmiterea dominantă a predispoziției la sindromul Lynch I. În celulele tumorale, ambele copii ale genelor MRS sunt defecte, dar în celulele normale ale pacienților neoplazici, structura genetică pentru sistemul MRS este heterozigotă, adică prezintă una dintre copiile genei MRS

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]