293 matches
-
reprezentat de eliberarea de insulină. Henquin (82), unul din oamenii de știință ce au dedicat decenii de cercetare acestei celule, a schițat și secvențele funcționale ale insulinosecreției: intrarea glucozei în celulă prin difuziune facilitată; activarea glucokinazei; fosforilarea glucozei și declanșarea glicolizei anaerobe și apoi aerobe (oxidative) în ciclul Krebs; creșterea raportului ATP/ADP; închiderea canalelor KATP; depolarizarea membranei celulare; deschiderea canalelor CaVOLT; influxul intracelular de Ca+2; creșterea concentrației Ca+2 liber din citoplasmă; activarea mașinăriei exocitotice. Toate aceste etape vor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
din mitocondrii, îndreptându-i către alte țesuturi consumatoare de energie (mușchi, țesut adipos). Funcția energetică a mitocondriei este dominată de producția de ATP. Circa 90% din această producție are loc în mitocondrie. Principala sursă este reprezentată de piruvat (rezultat din glicoliza anaerobă a glucozei), care intră din citozol în mitocondrie. Aici este transformat în Acetil-CoA prin intermediul piruvat dehidrogenazei. Ulterior, Acetil-CoA intră în ciclul Krebs ( Fig.3 Cap...Metabolismul energetic), producând NAHD și FADH2, care alimentează lanțul transportului de electroni. Rolul ATP
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Rolul ATP (a raportului ATP/ADP) în închiderea canalelor de KATP este discutat pe larg în capitolul „Tratamentul oral”. Metabolismul mitocondrial al glucozei, prin moleculele de ATP și radicalii oxizi, generează semnale importante pentru secreția de insulină. Piruvatul (produs al glicolizei anaerobe) poate lua calea Acetil-CoA (mediată de piruvat dehidrogenază) pentru a ajunge apoi la citrat, intrând în morișca ciclului Krebs. O cale alternativă este cea a decarboxilării piruvatului pentru a se transforma în oxaloacetat. Reacția este mediată de piruvat dehidrogenază
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
plus, aparatul enzimatic necesar ieșirii lactatului din celula β este neglijabil. Pe de altă parte, fluxurile metabolice de tip „suveică” prin membrana mitocondrială (de exemplu, „suveică” glicerol-3-fosfat) sunt crescute în vederea reoxidării NADH-ului citozolic la NAD+, condiție esențială pentru desfășurarea glicolizei. În alte celule eucariote, glicoliza poate fi menținută prin producerea de lactat de către lactat dehidrogenază. Celula β pancreatică posedă o activitate de câteva ori mai mare a piruvat carboxilazei. Aceasta permite direcționarea eficientă a piruvatului (precursorul major al glicolizei, care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
lactatului din celula β este neglijabil. Pe de altă parte, fluxurile metabolice de tip „suveică” prin membrana mitocondrială (de exemplu, „suveică” glicerol-3-fosfat) sunt crescute în vederea reoxidării NADH-ului citozolic la NAD+, condiție esențială pentru desfășurarea glicolizei. În alte celule eucariote, glicoliza poate fi menținută prin producerea de lactat de către lactat dehidrogenază. Celula β pancreatică posedă o activitate de câteva ori mai mare a piruvat carboxilazei. Aceasta permite direcționarea eficientă a piruvatului (precursorul major al glicolizei, care aici nu poate conduce la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
desfășurarea glicolizei. În alte celule eucariote, glicoliza poate fi menținută prin producerea de lactat de către lactat dehidrogenază. Celula β pancreatică posedă o activitate de câteva ori mai mare a piruvat carboxilazei. Aceasta permite direcționarea eficientă a piruvatului (precursorul major al glicolizei, care aici nu poate conduce la lactat), către ciclul acizilor tricarboxilici (Krebs) și în final către fosforilarea oxidativă producătoare de ATP. Piruvatul intra-β-celular poate lua calea conversiei în Acetil-CoA (mediat de complexul piruvat dehidrogenază) ori a conversiei la oxalacetat (mediat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Piruvatul intra-β-celular poate lua calea conversiei în Acetil-CoA (mediat de complexul piruvat dehidrogenază) ori a conversiei la oxalacetat (mediat de piruvat carboxilază) (Fig.2 Cap...Metabolismul energetic). Fiecare din cele două căi consumă circa 50% din piruvat. Ambele căi leagă glicoliza de sinteza de citrat și, în condiții postprandiale, sinteza de malonil-CoA. Acest intermediar biochimic reprezintă un alt component al „senzorului de carburanți” din celula β. Creșterea i.c. a malonil-CoA inhibă captarea mitocondrială a acizilor grași cu lanț lung la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
identică cu hexokinaza IV. Aceasta nu fosforilează decât glucoza, de unde și denumirea ei. Toate hexokinazele sunt enzime esențiale pentru metabolismul intracelular al glucozei. Ele mediază fosforilarea glucozei, transformând-o în glucoză-6-P. Prin aceasta se declanșează procesul de metabolizare a glucozei (glicoliza anaerobă, urmată apoi de glicoliza aerobă). Hexokinazele I - III sunt proteine cu greutatea moleculară de ~ 100 kDa și au afinitate scăzută pentru glucoză. Dimpotrivă, glucokinaza (hexokinaza IV) are o greutate moleculară de ~ 50 kDa și prezintă o afinitate mare pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
nu fosforilează decât glucoza, de unde și denumirea ei. Toate hexokinazele sunt enzime esențiale pentru metabolismul intracelular al glucozei. Ele mediază fosforilarea glucozei, transformând-o în glucoză-6-P. Prin aceasta se declanșează procesul de metabolizare a glucozei (glicoliza anaerobă, urmată apoi de glicoliza aerobă). Hexokinazele I - III sunt proteine cu greutatea moleculară de ~ 100 kDa și au afinitate scăzută pentru glucoză. Dimpotrivă, glucokinaza (hexokinaza IV) are o greutate moleculară de ~ 50 kDa și prezintă o afinitate mare pentru glucoză, nefiind inhibată de concentrațiile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
excitabili (GE) funcționează asemănător cu celula β pancreatică, care folosește canalele K+ATP ca biosenzori glicemici. Deși prezența canalelor KATP este obișnuită în neuronii cerebrali, numai un mic subset posedă capacitatea de a percepe nivelul glucozei. Această constatare sugerează că glicoliza poate fi principalul reglator al producției de ATP și al activității canalelor KATP. Acest punct de vedere este susținut și de faptul că glucokinaza β-celulară este selectiv exprimată în zonele cerebrale unde sunt prezenți neuronii glucosensibili. De altfel, neuronii implicați
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
În plus, aceste molecule joacă un rol important ca etapă esențială în ciclul de evenimente ce cuplează stimulul (creșterea glicemiei) de evenimentul efector final (insulinosecreția). Producția de ATP se realizează în cele 3 etape majore ale oxidării glucozei: în ciclul glicolizei anaerobe (când se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de „pierderile” de K+ prin canalele de KATP semi-deschise. Sensibilitatea la ATP a acestor canale constă în faptul că o creștere semnificativă a raportului ATP/ADP (ca urmare a producției masive de ATP prin arderea intramitocondrială a produșilor rezultați din glicoliză) conduce la închiderea „porului” permeabil pentru K+, reprezentat de componenta centrală a canalului KATP, ca urmare a sensibilității acestei structuri la moleculele de ATP (51). Închiderea acestui por conduce la o depolarizare bruscă a membranei celulei β, fapt care va
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
rând funcțiile glicogenogenetică/glicogenolitică a ficatului, organ care folosește ~ 50% din insulina produsă în pancreas. De altfel, caracterul pulsator al insulinei este atenuat în ficat, fiind numai schițat în periferie. Mai multe aspecte ale funcției β-celulare se caracterizează prin oscilații: glicoliza și concentrațiile metaboliților intermediari, generarea moleculelor de ATP (167), potențialul de membrană și mai ales concentrația intracelulară a Ca+2 (162). Aceste oscilații sunt sincrone cu pulsațiile secretorii insulinice (168). Explicațiile posibile ale caracterului pulsator al insulinosecreției sunt următoarele: activitatea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
29, regiune aminoacidică implicată în transformarea fibrilară a moleculei. Valoarea terapeutică a acestui analog urmează a fi validată în viitorul apropiat. Acțiunile amilinei sunt multiple, participând în reglarea metabolismului energetic. În mușchi, amilina inhibă secreția de glicogen, stimulează glicogenoliza și glicoliza (crește producția de lactat). In condiții de post, acest lactat poate servi ca substrat pentru neoglucogeneza hepatică, contribuind la refacerea stocurilor de glicogen și la creșterea producției de glucoză. Amilina acționează în țesuturile periferice prin intermediul receptorilor specifici (94). În ultima
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
adăugarea de inhibitori ai radicalilor liberi de oxigen, controlarea oxigenării pe parcursul by-pass-ului și suplimentarea soluției cu aditivi pentru îmbunătățirea producerii de energie pe parcursul reperfuziei. Atenuarea dezechilibrului ionic Acidoza intracelulară Procesele responsabile de generarea ionilor de H+ din timpul ischemiei sunt glicoliza anaerobă ce duce și la creșterea cantității de lactat [58] și a hidrolizei ATP-ului [59]. Astfel, se produce acidoza care are un efect inotrop negativ important [60]. În acest fel, glicoliza care este calea cea mai importantă de generare
Tratat de chirurgie vol. VII () [Corola-publishinghouse/Science/92070_a_92565]
-
generarea ionilor de H+ din timpul ischemiei sunt glicoliza anaerobă ce duce și la creșterea cantității de lactat [58] și a hidrolizei ATP-ului [59]. Astfel, se produce acidoza care are un efect inotrop negativ important [60]. În acest fel, glicoliza care este calea cea mai importantă de generare a ATP-ului din perioada ischemică este inhibată de acidoză [61], iar funcția proteinelor contractile miocardice este afectată [62]. Proteinele plasmatice - în mod particular gruparea imidazolică a resturilor histidinice - asigură o tamponare
Tratat de chirurgie vol. VII () [Corola-publishinghouse/Science/92070_a_92565]
-
leziunilor determinate de radicalii liberi, următoarea strategie logică este încercarea de a îmbunătăți producerea de energie în timpul ischemiei. Încercările de a îmbunătăți funcția mecanică miocardică după ischemia globală includ generarea de ATP pe alte căi în afara celei aerobe sau a glicolizei anaerobe. Rau și colab. [126] au investigat utilizarea aminoacizilor pe cale anaerobă pentru a obține sinteza de ATP în timpul ischemiei. Infuzia a trei aminoacizi - glutamat, aspartat și ornitina - în timpul ischemiei a asigurat o recuperare îmbunătățită a funcției contractile. Baza mecanică a
Tratat de chirurgie vol. VII () [Corola-publishinghouse/Science/92070_a_92565]
-
fosforilarea oxidativă. Mitocondria reprezintă astfel „uzina energetică” a organismului. Deoarece, după cum am mai menționat, membrana internă mitocondrială este impermeabilă pentru majoritatea substanțelor hidrosolubile, desfășurarea metabolismului mitocondrial impune existența unor transportori specifici care să permită următoarele procese: - accesul NADH (provenit din glicoliză) din citoplasmă în matrixul mitocondrial pentru a fi folosit ca sursă de electroni în lanțul respirator; - transferul unor metaboliți cu rol esențial în metabolismul glucozei și al acizilor grași (de exemplu oxaloacetatul, acetil-CoA și acil-CoA) între citoplasmă și matrixul mitocondrial
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
reacției de formare a 3-fosfogliceratului din dihidroacetonfosfatul căii glicolitice, etapă catalizată de 3-fosfoglicerat dehidrogenază; - oxidarea 3-fosfogliceratului în prezența unei dehidrogenaze cu reducerea FAD la FADH2; - reoxidarea FADH2 și intrarea electronului eliberat în lanțul respirator. Scopul acestui proces este posibilitatea desfășurării glicolizei (cu reducerea piruvatului la lactat) și respectiv furnizarea ATP în absența oxigenului (în condiții de relativă anaerobioză sau în țesuturi care nu dispun de echipamentul enzimatic necesar metabolizării aerobe a piruvatului). Lactatul intră în ciclul Cori (a se vedea și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
prin oxidare regenerează oxaloacetatul, fie se decarboxilează în citosol sub acțiunea enzimei malice la acid piruvic, care se carboxilează în mitocondrie la oxaloacetat, furnizând NADPH necesar sintezei de acizi grași. Citratul este un efector metabolic extrem de important și eficient al glicolizei și al metabolismului lipidic prin reglarea activității fosfofructokinazei. În condiții anabolice, semnifică sinteză suficientă de ATP (se acumulează în mitocondrie la concentrații mari de ATP în ciclul Krebs și iese în citosol) și o acumulare excesivă de lipide (citratul extramitocondrial
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
fi aminoacizii, corpii cetonici și lactatul decât în cantități nesemnificative și după o perioadă de adaptare destul de lungă). Viteza de transport a glucozei în celula nervoasă prin bariera hematoencefalică este în mod normal de trei ori mai mare decât viteza glicolizei; de aceea concentrația glucozei în celula nervoasă este practic egală cu valoarea glicemiei plasmatice. Astfel, utilizarea cerebrală a glucozei este dependentă direct de intensitatea metabolismului cerebral și nu este influențată de viteza de transport prin bariera hematoencefalică. În condițiile scăderii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]
-
unul dintre puținele țesuturi insulinoindependente (alături de eritrocite, epiteliul intestinal și epiteliul tubilor renali). Această particularitate are influență asupra modului de transport al glucozei în acest compartiment, dar nu și asupra metabolizării glucozei. Într-adevăr, arderea glucozei se face pe calea glicolizei și oxidării în ciclul acizilor tricarboxilici. O mică fracțiune (sub 2% la adulți, dar mai mare la nou-născut și până la 50% la creierul imatur) poate fi metabolizată pe calea șuntului hexozo-monofosfat, importanța acestei căi putând să crească în condiții de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]
-
utilizarea unor agenți hipoglicemianți etc.). Natura nu a prevăzut aceste situații artificiale și nu a dezvoltat un sistem biochimic care să le prevină. Reglarea metabolismului glucozei în celulele cerebrale se face prin facilitarea/limitarea reacțiilor biochimice în etapele cheie ale glicolizei: hekokinază (trecerea glucozei în glucozo-6-P); fosfofructokinază (trecerea fructozo-6-P în fructozo-1,6-diP); piruvatkinază (trecerea acidului fosfo-enolpiruvic în acid piruvic); piruvat dehidrogenază (conversia piruvatului în acetil CoA în vederea intrării acesteia în ciclul acizilor tricarboxilici). Deși unii autori au evidențiat modificări importante ale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]
-
și hipofiză determinând creșterea producerii de insulină și scăderea secreției de hormon de creștere (GH). De asemenea tumorile mari (în special sarcoamele) pot duce la hipoglicemie prin instalarea cașexiei neoplazice și prin consumul mare de glucoză de către țesutul tumoral prin glicoliză anaerobă. Hipoglicemii induse medicamentos. Evident cele mai frecvente sunt cele la insulină și sulfoniluree, deja descrise. Alte medicamente care pot induce mai frecvent hipoglicemii sunt salicilații (în special la copii în caz de doze mari), agoniștii ?2 adrenergici, ? blocantele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]
-
metabolice de mare complexitate. Topografia moleculelor este numai relativă, deoarece ele prezintă o mare mobilitate, grație difuziei laterale. Drojdiile obligatoriu sau facultativ anaerobe, supraviețuiesc grație capacității lor de a sintetiza ATP prin transformări glicolitice a glucidelor până la acid piruvic. În glicoliză sunt sintetizate două molecule de ATP per moleculă de glucid metabolizat. În drojdiile oxibionte, piruvatul rezultat este mai departe oxidat până la CO2 și H2O în compartimentul mitocondrial. Energia eliberată va fi stocată prin sinteza de ATP. Din estimările cantitative rezultă
Ac?iunea c?mpului electromagnetic asupra echilibrului ionic la diferite tulpini ale drojdiei fisipare Schizosaccharomyces pombe linder by Ionela Cristina Busuioc () [Corola-publishinghouse/Science/83654_a_84979]