525 matches
-
pseudo-codificatoare, care suferă excizie în manieră normală. Formele consens ale secvenței semnal heptamer și nonamer sunt decisive în asigurarea preciziei rearanjamentului. Se cunoaște și gradul de conservare a fiecărei poziții, printre cele peste 200 de secvențe semnal funcționale, analizate în loci receptori de antigen (Gellert, 1992). Se remarcă două trăsături foarte evidente ale acestei secvențe și anume: natura autocomplementară a heptamerului consens și o secvență de cinci resturi de Adenină, la nivelul nonamerului, dar acestea nu sunt esențiale. Secvențele semnal au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
VH, din amonte. Reasocierea VH poate substitui o genă funcțională pentru catena grea, realizată în rearanjarea primară, cu una nefuncțională. Secvența consens este semnalul cel mai eficient, dar și multiplele sale variante pot asigura rearanjarea, afirmație bazată pe observația că locii receptorilor de antigen au rareori semnale consens perfecte. Dacă ambele secvențe semnalizatoare au aceeași lungime a spațiatorului, rata rearanjării genice este foarte scăzută și se desfășoară la o frecvență egală cu aceea care are loc atunci când există doar un semnal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
accesibilității endonucleazei DN-aza I la locusul k, fără însă a antrena după sine expresia sau activitatea proteinei RAG. Rearanjarea nu a fost inițiată în locusul TCRβ din aceleași celule. Aceasta demonstrează că acetilarea în sine nu este suficientă pentru ca toți locii supuși rearanjărilor să devină accesibili la proteinele RAG. În plus, mononucleosomii acetilați nu au devenit accesibili proteinelor RAG. Aceasta sugerează că acetilarea histonelor joacă rol în deschiderea structurii cromatinice cu un ordin de organizare superior celui nucleosomal. Realizarea unei structuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Rag implică intervenția unor factori suplimentari, disponibili la locusul genic al rearanjării numai în anumite stadii de dezvoltare. Studiile de transgeneză și epigenetică arată că legarea factorilor de transcriere cu specificitate de locus și de stadiu, la elementele reglatoare din locii genici ai receptorilor de antigene, este implicată în coordonarea deschiderii localizate a cromozomului, ca o precerință în realizarea rearanjării V(D)J. 5.2. ACTIVAREA REARANJAMENTULUI V(D)J DE CĂTRE PRODUȘII GENELOR RAG1 ȘI RAG2 Cercetările efectuate de Oettinger, Schatz
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
neuronale (cu durată lungă de viață și determinate a realiza engramarea), să se producă efectele nedorite ale unei asemenea rearanjări, care ar afecta mecanismele engramării asociate proceselor de memorie. La păsări, în bursa lui Fabricius, este exprimată doar RAG2, dar locii genici IgH și IgL conțin doar o singură regiune V funcțională, astfel că recombinarea V(D)J generează un singur produs. Diversificarea are totuși, loc, dar ulterior, atunci când celulele B care conțin genele IgH și IgL rearanjate, migrează în bursă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
primei, dar care nu a suferit rearanjamentul de segmente genice a permis evidențierea acestui fenomen. Pattern-ul obișnuit pe care îl prezintă alela rearanjată devenită genă activă pentru catena imunoglobulinică poate fi interpretat în termeni ai deleției materialului genetic dintre locii genici recombinanți V și C. În celulele active imunologic pot apare două tipuri de organizare genică:a)probele pentru gena activă pot revela atât pattern-ul rearanjat de organizare genică, cât și pattern-ul caracteristic liniei germinale; în acest caz
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
geneza unei gene care să codifice pentru o proteină funcțională. Coexistența rearanjamentelor productive și neproductive sugerează existența unei bucle feedback în controlul procesului de recombinare. Figura 6.1 redă un asemenea model. Să admitem că fiecare celulă începe cu doi loci, în configurația nearanjantă din linia germinală pentru Igo. Oricare dintre acești loci poate fi rearanjat, spre a genera o genă productivă Ig+ sau o genă neproductivă Ig -. Prezența unei gene active pentru o catenă funcțională imunoglobulinică elimină posibilitatea rearanjamentelor ulterioare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
productive și neproductive sugerează existența unei bucle feedback în controlul procesului de recombinare. Figura 6.1 redă un asemenea model. Să admitem că fiecare celulă începe cu doi loci, în configurația nearanjantă din linia germinală pentru Igo. Oricare dintre acești loci poate fi rearanjat, spre a genera o genă productivă Ig+ sau o genă neproductivă Ig -. Prezența unei gene active pentru o catenă funcțională imunoglobulinică elimină posibilitatea rearanjamentelor ulterioare în cealaltă alelă. Celula are configurația imunogenetică Igo /Ig+. Dacă rearanjamentul este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
catena λ numai atunci când au eșuat ambele rearanjamente κ,conducând la excluderea alelică (după Lewin, 2000). În această serie de evenimente apare un paradox. Aceleași secvențe consens și aceeași recombinază V(D)J sunt implicate în reacțiile de recombinare din loci H, κ și λ. Dar, acești trei loci genici desfășoară rearanjamentul într-un set ordonat. Cine asigură ca rearanjamentul genic pentru catena grea să preceadă pe acela al catenei ușoare, iar în acest din urmă caz, rearanjamentul pentru κ să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
κ,conducând la excluderea alelică (după Lewin, 2000). În această serie de evenimente apare un paradox. Aceleași secvențe consens și aceeași recombinază V(D)J sunt implicate în reacțiile de recombinare din loci H, κ și λ. Dar, acești trei loci genici desfășoară rearanjamentul într-un set ordonat. Cine asigură ca rearanjamentul genic pentru catena grea să preceadă pe acela al catenei ușoare, iar în acest din urmă caz, rearanjamentul pentru κ să preceadă pe acela al catenei λ? Locii genici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
trei loci genici desfășoară rearanjamentul într-un set ordonat. Cine asigură ca rearanjamentul genic pentru catena grea să preceadă pe acela al catenei ușoare, iar în acest din urmă caz, rearanjamentul pentru κ să preceadă pe acela al catenei λ? Locii genici pot deveni accesibili enzimei în momente diferite, posibil ca rezultat al transcripției genice. Transcripția apare chiar înainte de rearanjament, deși produșii săi nu au funcție codificatoare. Evenimentul transcripțional poate schimba structura cromatinei, făcând ca secvențele consens pentru recombinare să devină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
țări, în anul 1967, s-a reușit tiparea unor probe de sânge provenite de la diferite familii de italieni, stabilindu-se totodată relațiile fundamentale dintre diferitele antigene leucocitare. Aceste rezultate i-au permis lui Kissmeyer-Nielsen să emită ipoteza existenței a doi loci genici CMH desemnați HLA-A și HLA-B distincți, dar strâns lincați, adăpostind două serii complexe de alele, implicate în determinismul genetic al antigenelor leucocitare umane. Ulterior, au fost identificate și alte componente ale CMH, stabilindu-se definitiv relația biunivocă fizică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
locusul genic care deține informația ereditară pentru sinteza acestora se numește regiunea S, simbol derivat de la serum (ser). Proteinele complementului interacționează cu complexele antigenă-anticorp spre a facilita liza celulelor infectate. Aceasta este așa numita „cale clasică” a răspunsului imun umoral. Locii genici Qx și Tlα dețin informația ereditară pentru sinteza unor proteine aflate la suprafața celulelor hematopoietice murine, cunoscute și sub numele de antigene de diferențiere. Fiecare dintre asemenea antigene de diferențiere este identificată doar pe suprafața unui anumit subset de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Unele dintre aceste gene codifică pentru antigene de histocompatibilitate sau de transplant, pe când altele codifică pentru diferite alte componente care, la rândul lor, sunt esențiale în inducerea și reglarea răspunsului imun, având rol cheie în asigurarea homeostaziei organismului. Fiecare dintre locii genici pentru aceste gene este înalt polimorfic, fiind ocupat la nivel populațional de 10-50 variante alelice distincte. Polimorfismul genic CMH este printre cele mai înalte polimorfisme genetice întâlnite până în prezent. Pe acest polimorfism alelic se edifică enorma variabilitate serologică a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
multe constatări printre care și aceea că nici o persoană nu posedă mai mult de două antigene din fiecare dintre cele trei serii majore de alele. Existența unei recombinări între genele seriei alelice constituia argumentul genetic cel mai sigur că există loci genici distincți pentru proteinele CMH, aceștia neputând aparține unui aceluiași locus genic, oricât de complex ar fi el, recombinarea genetică interalelică neputând implica alelele aceluiași locus genic. Astfel, analiza recombinațională a evidențiat apariția a 40 de cross-overe la 4614 diviziuni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
frecvență de recombinare de 40 / 4614 = 0,0087. Această valoare poate fi convertită în unități de cartare, ceea ce înseamnă 0,87 centimorganoni între HLA-A și HLA-B. Pe baza analizei frecvenței de crossing-over s-a dedus și ordinea celor trei loci genici strâns lincați HLA, aceasta fiind cea mai probabilă următoarea: HLA-B - HLA-C - HLA-A, cu distanța relativă mai mică între B și C și o distanță relativă mai mare între C și A. Când două antigene din aceeași serie sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se analizează eșantioane populaționale mari, pentru fiecare dintre cele trei serii polialele HLA-A, HLA-B și HLA-C se constată aplicabilitatea legii echilibrului populațional Hardy-Weinberg. În anul 1975, Zinkernagel și Boderty au adus date privitoare la existența unui înalt polimorfism al locilor genici HLA, la om, evidențiind existența unui dezechilibru de linkage atât între locii genici HLA, cât și între aceștia și genele răspunsului imun desemnate Ir (acronim derivat de la Immune Response ). Dezechilibrul de linkage semnifică tendința de transmitere împreună de la părinte
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
-A, HLA-B și HLA-C se constată aplicabilitatea legii echilibrului populațional Hardy-Weinberg. În anul 1975, Zinkernagel și Boderty au adus date privitoare la existența unui înalt polimorfism al locilor genici HLA, la om, evidențiind existența unui dezechilibru de linkage atât între locii genici HLA, cât și între aceștia și genele răspunsului imun desemnate Ir (acronim derivat de la Immune Response ). Dezechilibrul de linkage semnifică tendința de transmitere împreună de la părinte la descendenți a unor loci genici sintenici și strâns lincați, ceea ce face ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
evidențiind existența unui dezechilibru de linkage atât între locii genici HLA, cât și între aceștia și genele răspunsului imun desemnate Ir (acronim derivat de la Immune Response ). Dezechilibrul de linkage semnifică tendința de transmitere împreună de la părinte la descendenți a unor loci genici sintenici și strâns lincați, ceea ce face ca frecvența crossing-over-ului dintre aceștia să fie cel mai adesea nulă. Totodată, s-a dovedit existența unui relevant dezechilibru de linkage dintre locii genici HLA și genele Ir, fapt care a condus la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
tendința de transmitere împreună de la părinte la descendenți a unor loci genici sintenici și strâns lincați, ceea ce face ca frecvența crossing-over-ului dintre aceștia să fie cel mai adesea nulă. Totodată, s-a dovedit existența unui relevant dezechilibru de linkage dintre locii genici HLA și genele Ir, fapt care a condus la concluzia că acestea din urmă sunt elemente ale complexului major de histocompatibilitate, răspunsul imun general al organismului fiind controlat nu numai de genele imunoglobulinice, ci și de genele CMH, aceste
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o secvență semnal, următorii doi exoni codificând restul catenei polipeptidice (aminoacizii 3-95), pe când cel de al patrulea exon codifică ultimii patru aminoacizi ai polipeptidului, precum și pentru o remorcă (trailer) netradusă. Componentele principale ale CMH clasa I, reprezentate de cei trei loci genici HLA-A, HLA-B și HLA-C au fost inițial identificați prin analiza produșilor genici, potrivit abordării clasice „ de la fenotip la genotip”, în acest caz fiind vorba de un fenotip molecular. Utilizarea antiserurilor anti-CMH a permis identificarea de alele multiple pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
-A, HLA-B și HLA-C au fost inițial identificați prin analiza produșilor genici, potrivit abordării clasice „ de la fenotip la genotip”, în acest caz fiind vorba de un fenotip molecular. Utilizarea antiserurilor anti-CMH a permis identificarea de alele multiple pentru fiecare dintre locii genici principali. Există probabil mulți alți determinanți genici ce intervin în complexul fenomen al histocompatibilității, dar care joacă roluri secundare în acest proces, și care nu au fost încă descoperiți. Ei aparțin unor complexe minore de histocompatibilitate. Dintre aceștia este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
multe subregiuni dintre care principale sunt HLA-DP cu alelele A și B, HLA -DQ cu alelele A și B, HLA-DR cu alelele A și B și HLA-DN. Regiunea HLA-D are aproximativ 900 kb lungime și conține un număr mare de loci genici, fiecare cu multiple alele, la nivel populațional. De exemplu, HLA-DP are două gene α și două gene β care sunt desemnate convențional A1 și A2, respectiv B1 și B2. În ultimul timp, multe dintre aceste alele au primit noi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
necesitatea unei standardizări reactualizate de nomenclatură genică CMH. Fiecare subregiune CMH clasa II conține cel puțin câte o genă funcțională care codifică pentru o catenă α și cel puțin câte o genă funcțională care codifică pentru o catenă β. Produșii locilor genici α (A) și β (B) ai subregiunilor HLA-D, HLA-DQ și HLA-DP se asociază posttraducere, prin autoasamblare, formând molecule funcționale CMH clasa II. De exemplu, produsul DQB se asociază cu produsul DQA1 , formându-se un heterodimer αβ care reprezintă o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și simbolurile DZ/DO pentru desemnarea subregiunii DO din acest locus genic complex. Alte gene CMH clasa II, precum DN-A și DO-B, sunt transcrise, dar expresia lor tisulară în cazul în care este realizată, este limitată. Topologia detaliată a locilor genici din regiunea CMH la om este redată în figura 8.17. Ereditatea alelelor HLA se poate evidenția prin serotipaj dar numai un tipaj ADN permite o stabilire exactă a înrudirilor de tip frate/soră pe baza identificării alelelor DR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]