328 matches
-
presiunea coloidosmotică a plasmei, plus presiunea din spațiul urinar. în procesul filtrării mai intervin: încărcarea electrică a materialului de filtrat, reglarea hemodinamicii glomerulare (prin celulele mesangiale) și reglarea fantelor de filtrare. B) CARACTERE GENERALE ALE CELULELOR TUBULARE De-a lungul nefronului și a tubului colector, indiferent de adaptarea celulelor la funcțiile pe care le îndeplinesc, există caracteristici comune: celulele epiteliale prezintă o evidentă juxtapoziție; există numeroase molecule de adeziune celulară și sisteme joncționale specializate; celulele epiteliale au o marcată polaritate; citoplasma
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
comună de formare a chiștilor (40). Acționând în această cale, policistinele ar putea avea un rol important în morfogeneza rinichiului, în așa-numitul proces de polaritate planară (de stabilire a poziției spațiale a diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare, dependente de contactul intercelular (Ward et al., 1996). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
contactul intercelular (Ward et al., 1996). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce comunică celulelor epiteliale informația pozițională necesară în structura nefronului. în această cale ar acționa și policistina 2 (dar în aval de policistina 1). Mutația genei PKD 1 ar duce, prin absența policistinei 1, la pierderea funcției și deci la absența semnalului; acest fapt modifică programul de diferențiere celulară. în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în aceste proteine duc la formarea chiștilor. Ipoteza patogenică descrisă mai sus nu explică una din caracteristicile fundamentale ale ADPKD: deși toate celulele renale au mutația genei PKD 1 (în stare heterozigotă, An), chiștii se formează numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (Grantham et al., 1993). Acest proces, care începe uneori in utero, duce progresiv, în timp, la apariția (și creșterea) chiștilor. Nu se știe de ce marea majoritate a nefronilor nu prezintă o
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
proteine duc la formarea chiștilor. Ipoteza patogenică descrisă mai sus nu explică una din caracteristicile fundamentale ale ADPKD: deși toate celulele renale au mutația genei PKD 1 (în stare heterozigotă, An), chiștii se formează numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (Grantham et al., 1993). Acest proces, care începe uneori in utero, duce progresiv, în timp, la apariția (și creșterea) chiștilor. Nu se știe de ce marea majoritate a nefronilor nu prezintă o tulburare morfogenetică
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (Grantham et al., 1993). Acest proces, care începe uneori in utero, duce progresiv, în timp, la apariția (și creșterea) chiștilor. Nu se știe de ce marea majoritate a nefronilor nu prezintă o tulburare morfogenetică menită să ducă la formarea de chiști, deși celulele lor au gena mutantă. O explicație posibilă a fost propusă de Qian et al. (1996) și confirmată de Brasier și Henske (1997). Ea se bazează pe
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
genotipul aa care inițiază cistogeneza se produce într-o anumită celulă prin două mutații: una este moștenită de la unul din părinți (este germinală), iar a doua este somatică și deci produsă postnatal. Ipoteză celor două lovituri explică de ce numai unii nefroni sunt afectați, iar numărul lor este la început mic, precum și creșterea numărului celulelor afectate prin mutații somatice și deci a nefronilor afectați (precum și a severității bolii) odată cu vărsta . Modelul two-hits prin care se inițiază cistogeneza este susținut și de 6
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
este germinală), iar a doua este somatică și deci produsă postnatal. Ipoteză celor două lovituri explică de ce numai unii nefroni sunt afectați, iar numărul lor este la început mic, precum și creșterea numărului celulelor afectate prin mutații somatice și deci a nefronilor afectați (precum și a severității bolii) odată cu vărsta . Modelul two-hits prin care se inițiază cistogeneza este susținut și de 6. în esență, se produce o conversie a celulelor epiteliale renale dintr-un epiteliu absorbant într-un epiteliu secretor (acumulând fluide în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
menținerii diferențierii celulare. Datorită acțiunii sale în aval pe calea de semnalizare, nu este necesară inactivarea ambelor alele, așa cum este cazul genei PKD 1 (28). Patogenia moleculară a ADPKD trebuie să explice, de asemenea, cum se produce pierderea gradată a nefronilor funcționali (non-chistici) și progresia spre IRC terminală. Acest fenomen a fost explicat inițial prin compresia chiștilor asupra parenchimului normal, asociată posibil și cu fenomene inflamatorii. Mai recent a fost invocată nefroscleroza (exacerbată de hipertensiune) și apoptoza. Intervenția apoptozei (descrisă în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celulele epiteliale ale ductelor pancreatice, criptele intestinale, bronșiole, keratinocitele bazale ale pielii, crestele neurale, creier, plexurile neurale, medulosuprarenala, miocard, mușchiul neted vascular și stratul elastic al arterelor (36). În rinichi, policistinele se exprimă în celulele epiteliale renale din toate segmentele nefronilor (mai intens la făt decât la adult) și în cantitate mare în epiteliul chiștilor renali sau nonrenali; totuși, un procent de 20-30% chiști nu exprimă policistină. în ficat, policistinele sunt prezente în ductele biliare, mai ales la făt. în ADPKD
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
anevrisme intracraniene; (3) evaluarea unui donator sănătos înrudit cu pacientul care va fi transplantat. PATOGENIA BOLII CHISTICE RENALE AUTOSOMAL DOMINANTE (ADPKD) Irina Mititiuc și Mircea Covic în ADPKD, formarea chiștilor poate începe încă din viața fetală, în orice segment al nefronilor și tubilor colectori. Inițial, se produce o dilatație locală a tubului renal, care apoi se mărește, prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului (1). Sunt afectați un număr mic de nefroni, iar rinichiul este macroscopic de aspect
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
viața fetală, în orice segment al nefronilor și tubilor colectori. Inițial, se produce o dilatație locală a tubului renal, care apoi se mărește, prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului (1). Sunt afectați un număr mic de nefroni, iar rinichiul este macroscopic de aspect normal. Ulterior, se produce o expansiune lentă, dar progresivă a chiștilor, mărimea și numărul lor crește, iar rinichiul suferă modificări macroscopice, care pot fi evidențiate clinic și ecografic. Creșterea ulterioară a chiștilor se însoțește
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
se produce o expansiune lentă, dar progresivă a chiștilor, mărimea și numărul lor crește, iar rinichiul suferă modificări macroscopice, care pot fi evidențiate clinic și ecografic. Creșterea ulterioară a chiștilor se însoțește, la majoritatea pacienților, de o pierdere gradată a nefronilor funcționali și apariția IRC. Concomitent cu modificările renale se produc și alterări extrarenale: hepatice, cardiovasculare etc., deoarece ADPKD este o boală ereditară multisistemică. Numeroase ipoteze și cercetări experimentale au încercat să explice mecanismele prin care se formează și cresc chiștii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
prin celule hiperplazice. Mulți ani s-a crezut că factorul principal este reprezentat de reducerea rezistenței țesutului conjunctiv care, datorită stresului hidraulic, cedează în diferite puncte, apărând dilatații fuziforme sau în deget de mănușă. Inițial, ele sunt în contact cu nefronul și se umplu cu filtrat glomerular. Ulterior, chiștii se măresc prin acumularea de lichide, separându-se total sau parțial de tubul (proximal, distal sau colector) din care provin. Această ipoteză logică nu a putut fi însă validată. Mai mult, s-
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
speranțele unor progrese rapide sunt autentice și se presupune deja că ele vor genera soluții terapeutice pentru blocarea progresiei bolii spre IRC. A) FORMAREA CHIȘTILOR RENALI Formarea chiștilor renali începe in utero și poate să se producă în toate segmentele nefronilor (2). La început apare o dilatație a tubului renal, care ulterior se mărește treptat prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului, în special prin activitatea secretorie a epiteliului limitant. ADPKD rezultă prin mutații ale genelor PKD care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
secundar lor, apariția chiștilor. Există argumente directe și indirecte care susțin că policistinele sunt glicoproteine multifuncționale care participă la morfogeneza rinichiului (în procesul de polaritate planară sau de stabilire a poziției spațiale a diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare (dependente de contactul intercelular) (1, 11). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un kigand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celulare (dependente de contactul intercelular) (1, 11). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un kigand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce comunică celulelor informația pozițională necesară în structura nefronului. Mutația genei PKD1 ar duce la absența policistinei 1 și deci la pierderea funcției care asigură diferențierea celulară normală. în absența semnalului, celulele nu-și mai pot realiza programul normal de diferențiere celulară (pentru formarea unor structuri tubulare normale), suferă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
proliferare și apar o serie de modificări ale proteinelor membranare (ce conferă celulelor epiteliale ale chiștilor proprietăți secretorii) care, împreună cu modificări ale membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor este o condiție prealabilă necesară pentru formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei PKD1, chiștii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei PKD1, chiștii se formează numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (7). Acest paradox a fost explicat de Qian et al. (13) în felul următor (vezi capitolul 3, fig. 3.3): bolnavul se naște cu mutația genei PKD1 în stare heterozigotă (Na
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei PKD1, chiștii se formează numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (7). Acest paradox a fost explicat de Qian et al. (13) în felul următor (vezi capitolul 3, fig. 3.3): bolnavul se naște cu mutația genei PKD1 în stare heterozigotă (Na), moștenind gena
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
se naște cu mutația genei PKD1 în stare heterozigotă (Na), moștenind gena a de la unul din părinți; existența unei singure gene mutante nu este suficientă pentru formarea chistului. în timpul vieții, în momente diferite, se produce în anumite celule din unii nefroni pierderea heterozigoției prin mutația genei N. Celulele dublu mutante (aa) nu produc deloc policistină, suferă procesul de dediferențiere și încep să prolifereze intens, formând o clonă anormală ce alcătuiește chistul. Rezultă, paradoxal, că fenotipul ADPKD la nivel de organ/organism
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
o clonă anormală ce alcătuiește chistul. Rezultă, paradoxal, că fenotipul ADPKD la nivel de organ/organism se transmite autosomal dominant, dar la nivel celular boala este recesivă. Ipoteza dublei lovituri explică de ce inițial sunt afectați numai un număr mic de nefroni, precum și creșterea numărului celulelor afectate prin mutații somatice odată cu vârsta. Gena PKD 2 acționează prin policistina 2 în aceeași cale de semnalizare ca și PKD 1, dar în aval de aceasta; mutația genei PKD 2 întrerupe semnalul necesar diferențierii celulare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
factorilor de transcripție, precum și alte elemente (de ex., localizarea apicală a pompei Na-K-ATP-ază) pledează pentru faptul că în ADPKD epiteliul tubilor renali are caractere fetale. Deci, așa cum am mai spus, mutația genei PKD1 duce la alterarea programului de dezvoltare a nefronilor, nediferențierea (maturarea) sau dediferențierea epiteliului tubular care poate iniția formarea chiștilor și apoi creșterea lor (1, 16). O atenție deosebită s-a dat în ultimul timp stresului oxidativ în patogeneza PKD. Controlul producției de specii reactive de oxigen și menținerea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
poate fi valabilă ipoteza de umplere prin sechestrarea de lichid din filtratul glomerular (7). Pentru aceștia, mecanismul-cheie de expansiune este secreția transepitelială de fluide, la care se adaugă creșterea osmolarității prin detritusuri celulare (7). Chiștii derivă din diferite segmente ale nefronilor și celulele epiteliale care delimitează chiștii par să mențină funcțiile lor de transport activ. Concentrația de sodiu variază între diferiți chiști, fiind în general sub 60 meq/L sau peste 75 meq/L. S-a propus că acei chiști care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
general sub 60 meq/L sau peste 75 meq/L. S-a propus că acei chiști care au concentrații mari de sodiu (chiști nongradient) provin din tubii proximali, în timp ce chiștii cu concentrație mai scăzută de sodiu (chiști gradient) derivă din nefronii distali. Examinarea histologică atentă nu a confirmat însă această relație de proveniență. Există totuși diferențe între chiști în ceea ce privește permeabilitatea peretelui și conținutul lor: chiștii gradient (cu conținut mai mic de sodiu) sunt chiști activi, deoarece dezvoltă diferențe de potențial electric
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]