900 matches
-
reglare a activității sale, sub influența promotorilor sau a amplificatorilor (enhancers) virali. Promotorii și amplificatorii virali sunt uneori atât de puternici, încât pot induce stimularea funcțională a unei protooncogene normale, situată la distanță mare, de ordinul miilor de perechi de nucleotide, condiționând astfel transformarea malignă a celulei. Infecția cronică cu virusul hepatitei B, în al cărui genom nu se află oncogene, induce o dereglare a activității genelor celulare, prin interferența reglatorilor diviziunii celulare cu proteine specific virale, perturbarea acțiunii reglatoare a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fenotipică, astfel încât ele transformă celula normală într-una malignă. Retrovirusurile transductoare poartă în genomul lor oncogene virale (v-onc), foarte asemănătoare, până la identitate, cu genele corespunzătoare celulare (c-onc). Asemănarea celor două categorii de gene a fost evidențiată prin analiza secvenței de nucleotide și prin tehnicile de hibridare moleculară in situ. Studiile de hibridare moleculară in situ au furnizat argumente potrivit cărora gena v-src a virusului sarcomului Rous (VSR) este de origine celulară: gena v-src a fost preluată din ADN celular și încorporată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
noi locații cromozomale, în ambianța altor gene celulare. Protooncogena încorporată de un retrovirus este supusă modificărilor calitative (de secvență), precum și unor modificări cantitative. Modificările calitative ale protooncogenei sunt determinate de mutații, reprezentate de substituții, deleții, inserții (adiții) sau inversii de nucleotide care schimbă cadrul de citire (frameshift mutations). Schimbarea cadrului de citire modifică secvența de aminoacizi a produsului protooncogenei, devenită oncogenă virală și, în consecință, are loc modificarea funcției produsului genic, conducând celula normală pe calea transformării maligne. Modificările cantitative sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
platinic cu activitatea citostatică cea mai eficientă. Hidroliza cDDP conduce la apariția unui produs monoacvatat sau unui diacvatat, care sunt specii moleculare instabile, dar care pot forma resturi de liganzi monodentat sau bidentat, ce se pot lega la guanina din nucleotidele ADN formând complexși sau aducți în ADN care afectează desfășurarea normală a sintezei replicative a acestei macromolecule. Se realizează complecși macromoleculari ADN-cDDP, aducții fiind formați la una sau la ambele catene ale duplexului ADN, modificându-se conformația dublului helix de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu proteina G. Un semnal din receptor declanșează legarea lui GTP la proteina RAS, iar GTP-RAS transmite semnalul în celulă. Proteinele RAS au activitate GTP-azică și astfel GTP-RAS este rapid convertit în GDP-RAS, inactiv. Mutațiile de substituție în secvența de nucleotide a acestei gene, colineare cu substituții în secvența de aminoacizi a proteinei RAS, au fost identificate într-o varietate mare de neoplazii de colon, plămân, sân și vezică urinară. Mutațiile determină scăderea activității GTP-azice a proteinei RAS și, ca urmare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
produșii lor, în stabilirea planurilor de simetrie a corpului, la toate organismele. Protooncogenele jun și fos codifică pentru proteine nucleare desemnate JUN și FOS. Din asocierea FOS-JUN rezultă factorul de transcriere AP 1, care se leagă la anumite secvențe de nucleotide, cu rol reglator al transcrierii genice specifice. Transcrierea protooncogenelor jun și fos, ca și a altor gene, are loc la începutul ciclului celular (G1-S), sub influența unor mediatori extracelulari, de tipul factorilor de creștere și neurotransmițătorilor. Alte protooncogene codifică sinteza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proliferării celulei gazdă este motivul pentru care ea a fost denumită PROTOONCOGENĂ. Oncogena virală omoloagă este o variantă, respectiv o derivată a protooncogenei, devenită parte integrantă a genomului retroviral și care induce transformarea malignă a celulei gazdă. Analiza secvenței de nucleotide a v-src și a c-src a confirmat filiația v-src/c-src. Pe baza acestor date, a fost elaborat conceptul sau paradigma PROTOONCOGENEI care a reprezentat una dintre cele mai mari realizări conceptuale ale biologiei moleculare de la sfârșitul secolului al XX-lea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și amplificatorilor (enhancer) virali care, prin natura lor, sunt foarte puternici. Influența se exercită în condițiile inserției provirale în imediata vecinătate a protooncogenei. În asemenea condiții, rata transcrierii protooncogenei este foarte mare și, deși ea rămâne nemodificată ca secvență de nucleotide, iar produsul său proteinic nemodificat ca structură, prin intensificarea transcrierii și traducerii, protooncogena funcționează ca oncogenă celulară, condiționând conversia celulei pe calea transformării maligne. Conversia protooncogenei în oncogenă celulară se poate realiza și pe calea mutației punctiforme (deleții, adiții, inserții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
s-a interpretat în termenii realizării unei recombinări între protooncogena c-src normală și oncogena v-src defectivă, cu geneza unei oncogene v-src normale, eficiente în inducerea stării de transformare malignă. Realizarea recombinării intragenice implică existența unei reale omologii de secvență a nucleotidelor între protooncogenă și oncogena virală. Deși la om se cunosc peste 100 tipuri diferite de neoplazii ce afectează diferite organe și țesuturi, până în prezent au fost identificate doar 60 de protooncogene ce pot fi convertite în oncogene active, pe diferitele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
17 (her-2) care codifică o proteină transmembranară de 185kDa numită p185HER-2 (proteina HER-2 sau receptorul HER-2) cu activitate tirozin kinazică înrudită cu EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Bazându-se atât pe localizarea cromozomală (cromozomul 17) cît și pe secvența de nucleotide, Kraus (1987) a considerat că gena neu de la șobolan corespunde genei her-2 din genomul uman. Gena her-2 conține 27 exoni - lungimea totală a exonilor fiind de 4477 pb, și codifică proteina precursoare HER-2 de 1255 aa (Casalini și Iorio, 2004
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
p53 sunt implicați șase din cei 393 de codoni ai acestei gene și anume codonii 175, 245, 248, 249, 273 și 282. Peste jumătate din totalul mutațiilor sunt localizate în codonul 273. Este evident că distribuția mutațiilor în secvența de nucleotide a acestei gene nu este întâmplătoare, ceea ce explică implicarea ei într-un număr mare de neoplazii umane. Mutațiile genei p53 apar deopotrivă la nivelul exonilor și al intronilor. Se consideră că nici un domeniu al proteinei P53 nu este răspunzător în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar cu capacitatea potențială de a evolua spre carcinoame invazive. Gena pentru această condiție, desemnată apc, a fost identificată și cartată 5q21. Gena apc (acronim derivat de la Adenoma Polyposis Coli) este localizată în 5q21.22. Ea are 8538 perechi de nucleotide și conține 15 exoni care codifică o proteină de 2843 de aminoacizi (fig. 20.6). Exonul 15 este foarte mare, având 6579 perechi de nucleotide. Peste 95% dintre mutații determină sinteza unei proteine APC trunchiate prin geneza codonilor stop (40
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
derivat de la Adenoma Polyposis Coli) este localizată în 5q21.22. Ea are 8538 perechi de nucleotide și conține 15 exoni care codifică o proteină de 2843 de aminoacizi (fig. 20.6). Exonul 15 este foarte mare, având 6579 perechi de nucleotide. Peste 95% dintre mutații determină sinteza unei proteine APC trunchiate prin geneza codonilor stop (40% dintre aceste mutații), deleții (41%), inserții (12%) și mutații de splicing (7%). Gena apc suferă mutații și în forma sporadică de cancer colorectal. Mutante de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
derivat de la Mismatch Repair System. MRS a fost identificat în numeroase alte grupe de viețuitoare, inclusiv la om. Împerecherile eronate care nu se supun regulilor Watson-Crick (A=T; T=A G≡C; C≡G), precum și erorile de includere (adițiile de nucleotide care generează o buclă extrahelicală) ce au loc in cursul sintezei replicative a ADN, intră sub incidența activității MRS. Starea de metilare a Adeninei de la nivelul leziunii (erorii) se constituie în semnal care poate amorsa acțiunea cascadei MRS. Prima componentă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivelul genomului după un pattern de dispersie caracteristic fiecărui individ al speciei umane. Nivelul de repetabilitate al di- sau trinucleotidelor atinge ordinul sutelor de mii. Prin expansiuni și reduceri ale numărului de repetiții, precum și prin substituții, inserții și deleții de nucleotide, se asigură o variabilitate intraspecifică enormă a microsatelitului care, fără a avea efecte funcționale aparente, asigură unicitatea fiecărui individ uman, pattern-ul de repetabilitate al repetițiilor din ADN-ul fiecărui individ uman fiind unic, caracteristic doar sieși, inconfundabil cu al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutațiile nonsens alozigote (două mutații distincte în două alele ale aceleiași gene, una în alela de origine maternă, cealaltă în alela de origine paternă). La persoane din populația de evrei Ashkenazi s-au descris o deleție de 5 perechi de nucleotide și o inserție de 7 perechi de nucleotide în poziția 2281 a secvenței genice care se mențin în populație în virtutea mecanismului „efectul fondatorului” (Auerbach și colab., 1998; German și Ellis, 1998). Anemia Fanconi (FA) se mai numește pancitopenia ereditară și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
alele ale aceleiași gene, una în alela de origine maternă, cealaltă în alela de origine paternă). La persoane din populația de evrei Ashkenazi s-au descris o deleție de 5 perechi de nucleotide și o inserție de 7 perechi de nucleotide în poziția 2281 a secvenței genice care se mențin în populație în virtutea mecanismului „efectul fondatorului” (Auerbach și colab., 1998; German și Ellis, 1998). Anemia Fanconi (FA) se mai numește pancitopenia ereditară și are indicativul McKusick 227650, reprezentând un sindrom malformativ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sprijină conceptul originii unicelulare a neoplasmelor: heterogenitatea fenotipurilor și genotipurilor maligne din tumorile de vârstă mai mare este consecința emergenței de subpopulații celulare, în care se produc treptat remanieri cromozomale din ce în ce mai profunde și mai extinse și se amplifică secvențe de nucleotide. Astfel, leucemia cronică mieloidă (granulocitară) are în faza inițială un marker cromozomal unic - cromozomul Philadelphia (Ph1), iar în faza accelerată, terminală a evoluției malignității, apar subpopulații celulare în care sunt prezente și alte remanieri cromozomale precum și mutații genomice de tipul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor normale reglatoare transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm purtător al mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă, anormală, a genei c-myc, deși ea rămâne neschimbată ca succesiune de nucleotide față de alela sa normală, neimplicată în translocație. Experiențe de transfer cu genă c-myc, supusă rearanjării de translocație, au dovedit că expresia dereglată a proteinei MYC normale este suficientă pentru ca protooncogena c-myc să apară ca fiind exprimată constitutiv și astfel să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din punctual de translocație (fuziune) al celor două segmente cromozomale din cromozomii fuzionați 8 și 14 într-o celulă din limfomul Burkitt. Săgețile din gelurile de secvențiere indică ultimul nucleotid care este identic în cele două secvențe genice. Secvența de nucleotide a genei c-myc în configurația sa din linia germinală este redată în partea de sus a imaginii, pe când în partea de jos se redă secvența de nucleotide din cromozomul translocat din cadrul liniei celulare BL22 de limfom Burkitt. A. din Offit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
indică ultimul nucleotid care este identic în cele două secvențe genice. Secvența de nucleotide a genei c-myc în configurația sa din linia germinală este redată în partea de sus a imaginii, pe când în partea de jos se redă secvența de nucleotide din cromozomul translocat din cadrul liniei celulare BL22 de limfom Burkitt. A. din Offit, 1993; B. din Perspectives of Genetics, WHO, 1995. Unele restructurări sunt dificil de evidențiat, chiar și cu tehnicile actuale de Citogenetică moleculară, așa cum este cazul translocației t
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
380 de ALL cu celule pre-B. În ambele cazuri, regiunea din cromozomul 8 implicată era recombinată cu o regiune JH din cromozomul 14. Cele două puncte de rupere din cromozomul 8 sunt situate la o distanță de 70 perechi de nucleotide unul față de celălalt. La fiecare punct de sudare au fost identificate secvențe omoloage secvențelor semnal considerate a fi recunoscute de recombinază în cadrul recombinării V-D-J din procesul de asamblare a genelor funcționale pentru imunoglobuline, ca și când ar fi regiuni N. În leucemiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nu însă ambelor. Și totuși, translocația în 11q23 are loc într-un număr mare de leucemii care exprimă markeri din ambele tipuri de celule hematopoietice, denumite leucemii cu linii mixte. O bandă cromozomală conține aproximativ 10-15 milioane de perechi de nucleotide și, ca urmare, ar fi posibil să conțină mai multe gene. Se poate admite că fiecare translocație ar putea implica câte o genă diferită. Translocațiile 11q23 au o frecvență foarte mare (până la 80%) în leucemiile infantile (sub un an) care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
traducerii. Mutațiile constau din deleții și inserții de mici dimensiuni, care generează schimbări ale cadrului de citire, substituții care generează codoni de terminare, precum și erori la nivelul situsurilor de splicing. Multe dintre inserțiile și delețiile identifcate implică una sau două nucleotide și apar frecvent în secvențe repetitive mono- sau dinucleotidice, ceea ce indică faptul că ele sunt generate de alunecarea (slippage-ul) ADN-polimerazelor în cursul replicării ADN. S-a sugerat că elementele repetitive, chiar dacă au dimensiuni reduse, pot predispune la apariția de microdeleții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fie alterată într-o manieră transmisibilă în descendența celulară, prin mecanisme epigenetice. Procesul epigenetic poate fi definit ca o modificare a expresiei genice, transmisibilă în descendență, dar care nu implică schimbări (mutații) în informația genetică primară, adică în secvența de nucleotide din ADN. Modificările epigenetice includ: metilarea ADN, modificarea post-translațională a histonelor și substituția histonelor canonice cu variante ale acestora, remodelări ale cromatinei prin intermediul proteinelor non-histonice, intervenția ARN de intereferență (ARNi). Metilarea ADN este modificarea epigenetică cel mai bine studiată. Metilarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]