392 matches
-
de telomerază în celulele mezoteliale umane. Ei avansează ipoteza după care infecția naturală cu SV40 (inclusiv la om) induce starea de precancer în organismele infectate. În cele ce urmează, vom oferi câteva exemple referitoare la acțiunea inhibitoare pe care proteinele oncogene virale o exercită asupra sistemului reglator al multiplicării celulei agresate. Dată fiind marea frecvență a infecțiilor herpetice cu tipurile 1 și 2, s-a încercat încă din anii ’50-’60 ai secolului XX să se prepare un vaccin, din păcate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de la inocularea virusului (tulpini de herpesvirusuri iradiate, în culturi celulare embrionare de hamster), se remarcă apariția unor focare de celule epiteloide care cresc stratificat (o caracteristică a transformării lor canceroase). Inițierea de linii celulare din aceste culturi a confirmat potențialul oncogen al virusurilor herpetice utilizate în experimente, ceea ce a eliminat definitiv din mintea cercetătorilor iluzia că vor putea să folosească virusuri herpetice inactivate cu UV în prepararea de vaccinuri, fără o serioasă testare prealabilă a riscului oncogen. Aproape concomitent cu experimentele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
culturi a confirmat potențialul oncogen al virusurilor herpetice utilizate în experimente, ceea ce a eliminat definitiv din mintea cercetătorilor iluzia că vor putea să folosească virusuri herpetice inactivate cu UV în prepararea de vaccinuri, fără o serioasă testare prealabilă a riscului oncogen. Aproape concomitent cu experimentele lui R. Duff și F. Rapp (din perioada 1971-1973), în 1973-1974 o serie de cercetători din Institutul de Virusologie „Șt. S. Nicolau“ din București, semnalau și ei capacitatea transformantă a unor tulpini de VHS 1 și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de 8 linii celulare transformate cu VHS-2 și două linii transformate cu VHS-1 (inactivat cu RUV). Totodată au fost studiate din punct de vedere citogenetic celulele provenind de la două tumori induse animalelor din aceeași specie, prin inocularea de celule transformate oncogen cu VHS iradiat cu UV. După un timp (săptămâni) de la inoculare, în culturile celulare inițial normale a fost observată apariția de focare celulare cu nete modificări morfologice. Primul indiciu al transformării de tip malign a fost depunerea pluristratificată a celulelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
CK II (Caseinkinaza II). Proteina p.7 a HPV 16 este implicată în cancerul de col uterin. Această neoplazie este urmarea unei infecții persistente (cronice) cu ceea ce numim HR-HPV (High Risk Human Papilloma Virus). În respectivele infecții cu risc înalt oncogen, se constată hiperexpresia și a altei proteine p.16INK4a. Proteina p16INK4a este un biomarker utilizat în prezent pentru dezvoltarea unor teste de laborator sensibile, în opera de depistare timpurie a cancerului de col uterin. Este de precizat că în prezent
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
opera de depistare timpurie a cancerului de col uterin. Este de precizat că în prezent, procedeele de diagnostic timpuriu al cancerului de col uterin prin metodele virusologiei clasice bazate în special pe izolarea HPV, inclusiv a tipurilor știute a fi oncogene, nu oferă siguranța unui diagnostic corect. În schimb, depistarea superexpresiei p.16INK4a (efectuată cu anticorpii monoclonali înalt selectivi EGH4TM, utilizând chiturile de diagnostic MTM - Medical Therapy Management), oferă certitudinea cerută de exigențele prezentului. Detecția cu anticorpii monoclonali EGH4TM nu este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
HR-HPV) este schițat în fig. 3-50. Fig. 3-50. În mod normal, dinamica ciclului este reglată și de complexul proteinic pRb-e2F (stânga). Respectivul complex exercită un control, inclusiv „o frână“, asupra genei promotor, care codifică p.16INK4a. Infecția cronică cu tipurile oncogene cu risc înalt al virusurilor Papillomatozei (HR - HPv) inactivează acțiunea inhibitoare a complexului proteinic p.Rb-e2F (dreapta). În această situație, factorul transcripțional e2F eliberat, contribuie esențial la progresia ciclului celular. În același timp, activată, gena P 16INK4a codifică activ, prin intermediul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusului 16E6 în inițierea imortalizării celulelor epiteliale ale cervisului, excluzându-se total participarea și a VHS2 în etiopatogenia cancerului de col uterin, doar pentru că acest herpesvirus n-ar fi unul de tip tumoral „clasic“, precum SV 40, HPV sau adenovirusurile oncogene (a se vedea mai departe). Într-adevăr, virusul herpetic de tip 2 nu codifică (aparent) oncogene care să „dezarmeze“ p.53 sau/și p.Rb. Ipoteza după care VHS 2 joacă totuși un oarecare rol în patogeneza carcinomului scvamos de col
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
exprime pe parcursul infecției persistente ori abortive. Este neîndoielnic că infecția cu virusul herpetic de tip 2 la nivelul sferei genitale, fie a celulelor normale neinfectate cu virusul Papillomatos, (HPV) fie a celor deja infectate cu virusul Papillomatos „de mare risc oncogen“ (HPV-HR, produce prin ea însăși evenimente mutagene și rearanjamente ale genelor care sunt implicate în multiplicarea celulară. B. Proprietățile neoplazice ale mtrII și mtrIII pot contribui de asemenea la alterarea mecanismelor de multiplicare. Aici a fost semnalată o „enigmă“. Deși
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
factori de creș tere (b), care să influențeze (dreapta) celulele deja infectate cu Human Papilloma virus HR (c); aceste celule „atacate” și cu factorul de creștere elaborat de herpes virusul 2, pot evolua către carci noame in situ (d). Proteinele oncogene LMP (prototip de studiu LMP 1) sunt exclusiv membranoase. Ele sunt esențiale pentru a) imortalizarea și b) transformarea limfocitelor B umane. Topografia acestor gene latente din componența genomului virusului Epstein-Barr capabile să codifice proteine oncogene în celula parazitată (limfocit B
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
noame in situ (d). Proteinele oncogene LMP (prototip de studiu LMP 1) sunt exclusiv membranoase. Ele sunt esențiale pentru a) imortalizarea și b) transformarea limfocitelor B umane. Topografia acestor gene latente din componența genomului virusului Epstein-Barr capabile să codifice proteine oncogene în celula parazitată (limfocit B în cazul limfomului Burkitt, epiteliu naso-faringean în cazul carcinomului din sud-estul asiatic etc.) este redată în fig. 3-53. Nu trebuie să se creadă că toate aceste oncoproteine ale virusului EpsteinBarr, deși codificate în genomul viral
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt exprimate in corpore în celula parazitată. Astfel, în limfocitele B cu tipul III de latență, genomul EBV dă expresie la șase antigene nucleare (EBNA 1-6) și la trei oncoproteine membranare (LMP1, 2A și 2B). Există și interdependență a proteinelor oncogene: EBNA2 și EBNA 5 sunt responsabile pentru „exprimarea“ (expresia) lui LMP1. În tipul II de latență, întâlnit în limfomul Hodgkin, limfoamele T și NK precum și în carcinomul nasofarigian (NPC), genomul virusului Epstein-Barr nu dă expresie decât oncoproteinelor EBNA1 și LMPs
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În stânga, martorul: două celule dermice DMVEC neinfectate cu virus Kaposi, observate la microscopul cu contrast de fază (din J. of Virol., 2002, 76 (16), pp. 8383-8399). l CAZuL VIRuSuLuI hEPATITIC C Este stabilit cu certitudine că virusul hepatitic C este oncogen (fiind trecut în lista virusurilor umane corelate etiopatogenic cu oncogeneza virală. Din păcate, mecanismul molecular al acestei potente oncogene nu este încă bine cunoscut. Investigațiile au folosit următoarea metodologie: reglarea și expresia telomerazei umane (TERT) au fost comparate în celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aspecte lezional-morfologice la nivel celular, mulțumindu-ne doar să recomandăm celor interesați să aprofundeze această problematică - un articol exhaustiv de sinteză, semnat de Elizabeth R. Fortunato și Deborah H. Spector. Reproducem, totuși, câteva imagini sugestive privind „atacul“ unor virusuri potențial oncogene asupra cromozomilor (fig. 3-57). De remarcat că respectivele „dezordini“ din structura cromatidiană sunt provocate de proteine virale precum E1B adenovirală. Aspecte generale Fidelitatea replicării ADN nu este perfectă. Dacă ar fi fost perfectă, dacă de-a lungul timpului mecanismele de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceste aspecte. Ab initio, trebuie să știm că acest mecanism este factor complex. Din păcate, în prezent (2011) nu posedăm decât puține date referitoare la modul specific de sesizare și alarmare a prezenței leziunilor și imperfecțiunile ADN produse de virusurile oncogene. În schimb, după 1995 s-au cumulat suficiente date referitoare la senzorii care dau alarma în cazul alterării moleculei de ADN agresată de factori fizici și chimici. Așa se face că numeroși autori extrapolează mecanismele moleculare constatate în cazul alterărilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aa. Ambele posedă la unul din capetele lanțului de aminoacizi un domeniu C catalitic, care sesizează defectele ADN. Deoarece studiile s-au făcut în special asupra acțiunii dezorganizatoare a radiațiilor asupra ADN și mai puțin asupra acțiunii lezionale a virusurilor oncogene, s-a precizat că proteinele ATM sesizează în special rupturile ambelor catene ale ADN provocate de radiațiile ionizante (IR), iar cele ATR defectele „furcii“ în timpul replicării semi conservative. În general, ca urmare a „alarmei“ dată de senzori în celula agresată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genetică este stocată în ADN și ARN iar moleculele de acizi nucleici nu sunt inerte din punct de vedere chimic. Integritatea ADN de pildă, a fost mereu asaltată de numeroși factori vătămători fizici, chimici sau biotici (între care și virusuri oncogene). Pentru a proteja acest adevărat călcâi al lui Achile, s-a dezvoltat o rețea de sisteme de reparație a ADN. Și aceasta încă din primele momente ale evoluției. Unul dintre aceste sisteme este reparația prin excizie de nucleotide (NER), o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
bacteriene, unele virusuri cu potență oncogenă etc. În materie de virusuri carcinogene, ne referim în special la acelea care „profită“ de atacul inițial al unui carcinogen chimic (deschizător de drum), care provoacă o leziune monocatenară pe care se grefează factorul oncogen al unui Papilloma virus, de pildă. b) Substratul asupra căruia acționează, deosebește NER de BER. BER, așa cum arată și numele său (Base Excision Repair) funcționează pentru îndepărtarea din genom a unor leziuni monocatenare dispuse pe fragmente mai lungi. Aceste leziuni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mecanismelor de reparare ale ADN sunt rare, iar studiile de până acum au pus în evidență o etiologie mai mult genotoxică (iradieri, agresiuni chimice) decât infecțioasă. Cu toate acestea, nu putem neglija faptul că descoperirea și a implicării unor virusuri oncogene în declanșarea unor asemenea maladii este posibilă în viitorul apropiat, după cum nu este de neglijat o realitate ce prinde contur pe zi ce trece. Anumite boli neoplazice virale, îndeosebi cele produse de virusuri epiteliotrope (Papilloma, Herpes ș.a.) sunt rezultatul conlucrării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care intervin mesagerii secundari și efectorii demolării celulare, respectiv caspazele. Receptorii pentru TRAIL (DR 1, 2, 3, 4, 5 etc). TRAIL este o proteină-ligand care induce apoptoza, dar nu în celulele normale, ci doar în cele transformate inclusiv de către virusurile oncogene. Receptorii pentru TRAIL aparțin familiei DR (Decoy Receptor = receptor fals). Ei sunt exprimați pe suprafața celulară, iar cuplarea agonistului tRaiL cu receptorii 4 L. DR (DR-4, DR-5) este punctul de plecare a unei cascade de procese enzimatice care în final
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ajunge la proteina ikB, care, fosforilată la rându-i, liberează proteinele p.65 și p.50. Acestea vor pătrunde în nucleul celular și vor activa genele antiapoptotice C-iap-1, C-iap2, xiap, BclxL ș.a., care asigură supraviețuirea celulei. O serie de virusuri oncogene (prototip cel al leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens îl constituie acțiunea proteinei oncogene adenovirale e1B19K, dovedită a fi codificată de o regiune E1 aflată în partea stângă a genomului viral 13 (a se vedea și imaginea schematică din fig. 3-55, p. 219). Această proteină E119K și rolul pe care-l joacă în infecția
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dovedită a fi codificată de o regiune E1 aflată în partea stângă a genomului viral 13 (a se vedea și imaginea schematică din fig. 3-55, p. 219). Această proteină E119K și rolul pe care-l joacă în infecția cu adenovirusurile oncogene, a fost studiată, începând din anul 2000 de către e. White într-o teză postdoctorală (în laboratorul lui Bruce Stillman din Cold Spring Harbor. E White a pus în evidență nu numai faptul că activitatea oncogenă a virusului este codificată într-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apoptoza) ocrotește proteina virală, în sensul că ea: a) nu mai este capabilă să declanșeze mecanismele apoptotice consecutive; b) evită reglarea negativă, prin acțiunea proteinelor proapoptotice Bak și Bax (L. Dănăilă, M. alecu și gabriela Coman).15 Tot la tipurile oncogene de adenovirusuri a fost izolată și proteina antiapoptotică e1B55K. Important de reținut este că aceste proteine virale antiapoptotice sunt timpurii (e = Early = timpuriu), intervenind deci în primele faze ale infecției, atunci când „intenția“ virusului este de a menține în viață celula
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
respectivele proteine intervenind în diversele faze ale procesului apoptotic. Examinând tabelul 4-1 observăm și existența unor virusuri cu netă potență oncogenă, respectiv v. Epstein-Barr, anumite tipuri de adenovirusuri, v. herpes 8, v. SV 40, v. papilomatozei umane ș.a. Există virusuri oncogene care codifică proteine ce folosesc mai multe tipuri de mecanisme în opera de inhibare a apoptozei. Un exemplu îl constituie virusul leucemic HtLV, care: a) activează factorul transcripțional survivina; b) scoate din uz frâna celulară p.53; c) activează un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]