500 matches
-
sintezei de STNH-1, iar alte studii (metaanaliză, [4]) au arătat o corelație importantă între creșterea ratei de activare a STNH-1 și producția excesivă de matrix extracelular în BDR incipientă. Implicarea STNH-3 a fost mai intens studiată în ultimii ani, în legătură cu patogeneza HTAE și a BDR; rolul său central în patogeneza HTAE a fost sugerat de faptul că șobolanii spontan hipertensivi prezintă o creștere a expresiei și activității STNH-3 la nivelul tubilor proximali; de asemenea, s-a constatat că efectul de creștere
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
arătat o corelație importantă între creșterea ratei de activare a STNH-1 și producția excesivă de matrix extracelular în BDR incipientă. Implicarea STNH-3 a fost mai intens studiată în ultimii ani, în legătură cu patogeneza HTAE și a BDR; rolul său central în patogeneza HTAE a fost sugerat de faptul că șobolanii spontan hipertensivi prezintă o creștere a expresiei și activității STNH-3 la nivelul tubilor proximali; de asemenea, s-a constatat că efectul de creștere marcată a natriurezei secundar unei creșteri acute a TA
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
apă și tulburările hemodinamice renale precoce (creșterea ratei de filtrare glomerulară), observate la o parte dintre pacienții cu diabet zaharat recent. În prezent s-au acumulat de asemenea date care aduc argumente puternice în favoarea unui rol al STNH-3 și în patogeneza altor boli renale; astfel defectul tubular care este asociat sindroamelor nefrotice „idiopatice”, atât experimentale cât și clinice, este asociat cu scăderea ratei de activare a STNH-3 (și a altor transportori), fenomen observat și în insuficiența renală acută de cauză ischemică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ischemică. Este probabil ca mecanismul inhibării STNH-3 în aceste cazuri să fie dopaminergic, fiind cunoscut că ischemia parenchimului renal este acompaniată de creșterea nivelului dopaminei, care are un puternic efect inhibitor asupra STNH-3 (endocitoză) [224]. Tulburările reglării volumului celular în patogeneza BDR Creșterea volumului celular, cu atingerea unui anumit prag critic, reprezintă unul dintre cei mai importanți stimuli pentru declanșarea procesului de diviziune celulară (mitoză), deci a proliferării celulare. În acest sens, creșterea ratei de activitate a STNH a fost caracterizată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
creșterii” intrauterine, cuantificabilă prin raportul dintre circumferința craniană/circumferința abdominală. Utilizarea acestui nou marker pentru studiile viitoare ar putea evidenția o relație chiar mai puternică între sindromul dismetabolic, T2DM, BDR și tulburările de nutriție intrauterină. 3.3. Factorii hemodinamici în patogeneza bolii renale diabetice Tulburările hemodinamice care intervin în patogeneza leziunilor glomerulare din diabetul zaharat sunt: a) creșterea presiunii intraglomerulare; b) hiperfuncția glomerulară; c) hipertensiunea sistemică. Toți acești factori interacționează între ei și se asociază tulburărilor metabolice caracteristice mediului diabetic; aceste
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
abdominală. Utilizarea acestui nou marker pentru studiile viitoare ar putea evidenția o relație chiar mai puternică între sindromul dismetabolic, T2DM, BDR și tulburările de nutriție intrauterină. 3.3. Factorii hemodinamici în patogeneza bolii renale diabetice Tulburările hemodinamice care intervin în patogeneza leziunilor glomerulare din diabetul zaharat sunt: a) creșterea presiunii intraglomerulare; b) hiperfuncția glomerulară; c) hipertensiunea sistemică. Toți acești factori interacționează între ei și se asociază tulburărilor metabolice caracteristice mediului diabetic; aceste interacțiuni declanșează un proces inflamator de mare complexitate la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
glomerulo-tubular (creșterea reabsorbției tubulare a sodiului). Creșterea volumului extracelular, alături de menținerea unui tonus simpatic nocturn ridicat, duce la menținerea unui debit cardiac anormal crescut pe timpul nopții, deci la fenomenul „non- dipper” (Tab. III-2). Aceleași mecanisme au fost implicate și în patogeneza fenomenului de hiperfiltrare glomerulară. Semnificația acestei tulburări nu este complet clarificată; un studiu recent [58] a constatat însă o rată de declin a funcției renale mai crescută la pacienții non-dipper (la începutul studiului), comparativ cu lotul de control: 7,9
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
prezent cea mai valoroasă metodă pentru diagnosticul HTA la pacienții diabetici, deoarece permite depistarea precoce precum și predicția evoluției BDR. Sunt însă necesare în continuare ghiduri terapeutice clare pentru stabilirea momentului optim al introducerii terapiei antihipertensive. 3.4. Factorii metabolici în patogeneza bolii renale diabetice Principalele leziuni histologice renale au fost descrise în urmă cu peste 60 de ani, iar cunoștințele privind alterațiile funcționale glomerulare au făcut progrese importante în ultimii 15-20 de ani; cu toate acestea, înțelegerea mecanismelor moleculare intime care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cardio-vascular, care reprezintă țintele esențiale pentru complicațiile diabetului zaharat, din punctul de vedere al mortalității. Este important de subliniat că, prin unele dintre acțiunile sale asupra sistemului cardio-vascular, insulina reprezintă un punct nodal în interferența mecanismelor metabolice și hemodinamice în patogeneza BDR. a. Efectele hemodinamice ale insulinei Ideea că insulina produce modificări ale statusului hemodinamic a fost emisă curând după introducerea acesteia în terapeutica umană; cu toate acestea, până recent aceste modificări au fost puse aproape exclusiv pe seama reacției hormonale de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
al nivel proximal cât și mai ales în tubii distali. Mecanismul scăderii natriurezei de către insulină s-a dovedit a fi independent de efectele metabolice ale insulinei (de scădere a kaliemiei sau glicemiei) [154]. Rolul antinatriuretic al insulinei este important în patogeneza HTA la pacienții cu hiperinsulinemie: sindromul dismetabolic, T2DM. 3.4.2. Rolul hiperglicemiei în patogeneza bolii renale diabetice a. Efectele intracelulare directe ale hiperglicemiei S-a dovedit faptul că expunerea prelungită a celulelor mezangiale la concentrații crescute de glucoză și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
s-a dovedit a fi independent de efectele metabolice ale insulinei (de scădere a kaliemiei sau glicemiei) [154]. Rolul antinatriuretic al insulinei este important în patogeneza HTA la pacienții cu hiperinsulinemie: sindromul dismetabolic, T2DM. 3.4.2. Rolul hiperglicemiei în patogeneza bolii renale diabetice a. Efectele intracelulare directe ale hiperglicemiei S-a dovedit faptul că expunerea prelungită a celulelor mezangiale la concentrații crescute de glucoză și mai ales la variații bruște ale acestor concentrații, produc creșterea sintezei componentelor MEC, în special
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
dependente; stimularea sintezei de TGF și VEGF. În același timp, așa cum am arătat, efectele intracelulare ale majorității citokinelor, în special TGF-? și VEGF, sunt PKC-dependente. Din cele de mai sus rezultă că hiperactivarea sistemului PKC are o dublă semnificație în patogeneza BDR: pe de o parte este o consecință directă importantă a mediului hiperglicemic, iar pe de altă parte constituie un mecanism intracelular (mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
alte studii au demonstrat că interacțiunea AGE-RAGE produce la rândul său creșterea ROS (deci este o consecință a acestui proces). Pe de altă parte, ROS par să constituie o altă verigă importantă de legătură între mecanismele hemodinamice și metabolice în patogeneza BDR, deoarece s-a pus în evidență faptul că ROS mediază producerea de hormoni vasoactivi, cum este endotelina [34]. Principalul efect al acestor fenomene este accelerarea procesului de glicoxidare a lipidelor și proteinelor (inclusiv al substanțelor de tip lipoproteic), cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
proces a cărui importanță este tot mai mult relevată în ultimii ani, pe lângă rolul pro-aterogenic și proglomerulosclerotic direct al LDLox, este și răspunsul imun direcționat împotriva neoepitopilor rezultați din aceste modificări structurale ale lipoproteinelor. Deși rolul autoanticorpilor anti LDLox în patogeneza aterosclerozei este controversat [56], nivelul circulant al conplexelor imune LDLox-Atc anti LDLox (LDL-IC) pare să fie semnificativ corelat cu incidența complicațiilor cardio-vasculare și a BDR, la pacienții diabetici [163]. Mecanismul prin care LDL-IC intervin în patogeneza bolii cardio-vasculare constă în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
autoanticorpilor anti LDLox în patogeneza aterosclerozei este controversat [56], nivelul circulant al conplexelor imune LDLox-Atc anti LDLox (LDL-IC) pare să fie semnificativ corelat cu incidența complicațiilor cardio-vasculare și a BDR, la pacienții diabetici [163]. Mecanismul prin care LDL-IC intervin în patogeneza bolii cardio-vasculare constă în interacțiunea acestora cu receptorii cu afinitate mare (pentru imunoglobuline) ai monocitelor/macrofagelor, urmată de activarea acestora, secreție de citokine proinflamatorii, eliberarea de metaloproteinaze și ROS, precum și creșterea nivelului expresiei receptorilor pentru LDL și „scavenger” pe membrane
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
in vitro particulele LDL [255], ceea ce ar putea explica prezența în mezangiu a LDL-IC prin formarea lor in situ. Explicarea prezenței complexelor imune în mezangiu, precum și capacitatea recunoscută aacestora de a declanșa și amplifica răspunsul inflamator validează rolul acestora în patogeneza BDR, conferind în același timp un suport terapiei hipocolesterolemiante în BDR 3.4.4. Rolul factorilor nucleari de transcripție în patogeneza bolii renale diabetice Factorul nuclear kappa B (NF-kB) Acesta este un factor de transcripție proteic, compus din două subunități
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
complexelor imune în mezangiu, precum și capacitatea recunoscută aacestora de a declanșa și amplifica răspunsul inflamator validează rolul acestora în patogeneza BDR, conferind în același timp un suport terapiei hipocolesterolemiante în BDR 3.4.4. Rolul factorilor nucleari de transcripție în patogeneza bolii renale diabetice Factorul nuclear kappa B (NF-kB) Acesta este un factor de transcripție proteic, compus din două subunități: p50 și p65. Prezența sa este ubiquitară la nivelul celulelor și este stocat în citoplasmă sub formă inactivă (legat de un
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a NF-kB poate fi indus atât prin factori metabolici cât și prin substanțe vasoactive, iar această activare se constituie într-o placă turnantă (cale finală comună) pentru tulburările caracteristice BDR, acest proces demonstrează importanța interacțiunii factorilor metabolici și hemodinamici în patogeneza BDR. Protein kinaza mitogen-activată (mitogen-activated protein kinase, MAPK) MAPK este un al doilea sistem major de semnalizare, care are rolul de a transduce stimulii extracelulari în răspunsuri intracelulare și are roluri centrale în creșterea, diferențierea și apoptoza celulară. Activarea sistemului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
abundență practic în toate organele și țesuturile. Majoritatea efectelor hemodinamice și metabolice (proinflamatorii și prosclerotice) ale AGT II sunt mediate prin intermediul ATR1, în ultimii ani acumulându-se dovezi că AGT II, prin efectele sale mediate de ATR1 participă direct în patogeneza bolii aterosclerotice și a glomerulosclerozei. ATR2 sunt ubicuitar reprezentați în organele și țesuturile fetale, ceea ce suugerează un rol posibil al acestora în dezvoltarea și morfogeneza fetală; după naștere, expresia ATR2 scade rapid, la adult prezența lor fiind limitată la anumite
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ATR1; aceste date au condus la dezvoltarea unei noi clase de medicamente, blocantele selective ale ATR1 (sartani), care și-au demonstrat efectele renoprotective atât experimental cât și în BDR clinică. 3.4.6. Rolul hiperinsulinemiei și al insulinorezistenței periferice în patogeneza BDR Insulinorezistența periferică are la bază mecanisme celulare complexe care acționează atât înainte cât și după legarea insulinei de receptorii celulari, însă defectele post-receptor par a avea o semnificație patogenetică mai mare la pacienții hiperglicemici, iar dintre acestea cel mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
pacienții hiperglicemici, iar dintre acestea cel mai important este scăderea ratei de sinteză a glicogenului muscular printr-o alterare a activității glicogen-sintetazei musculare (probabil determinată genetic). Relația dintre insulinorezistență/hiperinsulinemie și hipertensiunea „esențială” în cadrul sindromului dismetabolic este foarte importantă pentru patogeneza BDR la pacienții cu T2DM (dar și la cei cu T1DM, la care hiperinsulinemia este „iatrogenă”). Mecanismele concurente prin care hiperinsulinemia poate contribui la geneza HTA sunt redate în Tab. III-6; la baza acestora stau procese moleculare complexe, prin care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
beta și a colagenului IV [260]; s-a constatat în acest sens că drogurile din clasa glitazonelor, care reduc insulino- și leptinorezistența, scad de asemenea și REA, la pacienții cu T2DM microalbuminurici. 3.4.7. Rolurile oxidului nitric (NO) în patogeneza bolii cardiovasculare și renale la pacienții diabetici Așa cum s-a arătat și anterior, disfuncția endotelială constituie probabil primum movens în patogeneza bolii cardio-vasculare, iar unul dintre cele mai importante mecanisme de declanșare, întreținere și progresie a alterării funcției endoteliale este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
leptinorezistența, scad de asemenea și REA, la pacienții cu T2DM microalbuminurici. 3.4.7. Rolurile oxidului nitric (NO) în patogeneza bolii cardiovasculare și renale la pacienții diabetici Așa cum s-a arătat și anterior, disfuncția endotelială constituie probabil primum movens în patogeneza bolii cardio-vasculare, iar unul dintre cele mai importante mecanisme de declanșare, întreținere și progresie a alterării funcției endoteliale este insulinorezistența, ceea ce leagă indisolubil boala cardiovasculară de sindromul dismetabolic și diabetul zaharat. În același timp, disfuncția endotelială este și principalul factor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
NO la pacienții diabetici, pare să îl joace procesul de glicozilare a proteinelor plasmatice, atât prin creșterea producției de radicali oxizi cât și prin legarea cu afinitate crescută a NO de către HbA1c. 3.4.8. Rolul factorilor de creștere în patogeneza BDR Factorii de creștere sunt în general substanțe peptidice, sintetizate de diferite celule (mezangiale, endotelii, plachete etc), care după exocitoza în mediul extracelular au efecte specifice asupra creșterii și diferențierii altor celule (citokine). Nivelurile crescute ale factorilor de creștere sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cisteină legate între ele prin punți disulfidice. Toate tipurile celulare, (endoteliale, epiteliale, neuronale, hematopoietice sau de origine mezenchimală) au potențialul de a produce TGF-? și pot exprima receptorii celulari pentru acesta. Date recente au arătat că TGF-? este implicat în patogeneza a numeroase stări patologice: astfel, creșterea sintezei sale este asociată cu majoritatea bolilor fibrozante, pulmonare, hepatice și renale, dar mai ales cu procesul de aterogeneză; pe de altă parte, mutațiile genelor TGF-?, ale receptorilor sau căilor de semnalizare intracelulară sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]