815 matches
-
din regiunea MHC de clasa a II-a. O parte din lanțurile polipeptidice vor fi transportate apoi în interiorul reticulului endoplasmatic (RE). Aceeași cale de prelucrare/degradare este urmată și de către proteinele „străine” sintetizate de către celulele infectate cu diferiți patogeni. Transportul peptidelor rezultate din calea descrisă mai sus către interiorul RE este asigurat de către proteinele TAP1 și TAP2, codificate de genele corespunzătoare din regiunea MHC de clasa a II-a, și care formează un adevărat canal prin membrana RE. Astfel, peptidele eliberate
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Transportul peptidelor rezultate din calea descrisă mai sus către interiorul RE este asigurat de către proteinele TAP1 și TAP2, codificate de genele corespunzătoare din regiunea MHC de clasa a II-a, și care formează un adevărat canal prin membrana RE. Astfel, peptidele eliberate din proteozomi sunt preluate de moleculele TAP de pe fața citoplasmatică a membranei RE și transferate către fața luminală a acesteia (Klein și Sato, 2000). La acest nivel ele sunt scindate în fragmente și mai scurte (10-20 de aminoacizi) de către
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Sato, 2000). La acest nivel ele sunt scindate în fragmente și mai scurte (10-20 de aminoacizi) de către o peptidază proprie RE ce a primit numele de ERAAP (ER Aminopeptidase associated with Antigen Processing) (Nepom și Taurog, 2005). În acest moment, peptidele care au o secvență aminoacidică complementară potrivită vor fi „încărcate” la nivelul pungii de legare a antigenului de molecule HLA de clasa I, aduse în apropierea complexului TAP-antigen de către proteine tapasin. Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului închisă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
încărcate” la nivelul pungii de legare a antigenului de molecule HLA de clasa I, aduse în apropierea complexului TAP-antigen de către proteine tapasin. Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului închisă la un capăt), moleculele de clasa I pot încărca peptide destul de scurte, de regulă de 7-15 reziduuri aminoacidice. Unele din lanțurile laterale ale aminoacizilor din structura antigenului pătrund în mici cavități din podeaua pungii de legare, cavități care au primit numerele de „buzunare” (Madden, 1995). Tipic, moleculele HLA de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
acestora fiind ancorate la nivelul „buzunarelor” A și F de la nivelul pungii de legare (Klein și Sato, 2000). O moleculă HLA de clasa I (produsul unei anumite alele HLA-A, -B sau -C) poate lega un număr foarte mare de peptide, uneori de ordinul miilor (Hunt et al., 1992). Aceste peptide pot fi destul de diferite ca secvență aminoacidică, dar au obligatoriu în comun 2-3 reziduuri (aminoacizi de ancorare) care se potrivesc în buzunarele „ancore”. Peptide extracelulare/HLA clasa a II-a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
nivelul pungii de legare (Klein și Sato, 2000). O moleculă HLA de clasa I (produsul unei anumite alele HLA-A, -B sau -C) poate lega un număr foarte mare de peptide, uneori de ordinul miilor (Hunt et al., 1992). Aceste peptide pot fi destul de diferite ca secvență aminoacidică, dar au obligatoriu în comun 2-3 reziduuri (aminoacizi de ancorare) care se potrivesc în buzunarele „ancore”. Peptide extracelulare/HLA clasa a II-a Proteinele extracelulare degradate/îmbătrânite sau străine urmează o cale diferită
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
lega un număr foarte mare de peptide, uneori de ordinul miilor (Hunt et al., 1992). Aceste peptide pot fi destul de diferite ca secvență aminoacidică, dar au obligatoriu în comun 2-3 reziduuri (aminoacizi de ancorare) care se potrivesc în buzunarele „ancore”. Peptide extracelulare/HLA clasa a II-a Proteinele extracelulare degradate/îmbătrânite sau străine urmează o cale diferită de prelucrare. Celule specializate pot prelua aceste proteine în mici pungi care se invaginează de la nivelul membranei celulare înspre interiorul celulei. În interiorul celulei, veziculele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
proteinele ingerate sunt scindate până la polipeptide scurte, iar în unele cazuri chiar până la nivel de aminoacizi. După cum am arătat, la nivelul RE, se formează molecule HLA clasa a II-a, cuplate cu lanțul invariabil Ii, care blochează temporar încărcarea de peptide antigenice la nivelul pungii de legare. Aceste complexe HLA/Ii sunt apoi înglobate în vezicule desprinse din membrana RE care, prin intermediul aparatului Golgi, sunt transportate către regiunea în care există endozomi. Are loc fuzionarea veziculelor de transport cu endozomii, cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
un „dop” al pungii de legare a antigenului. În final, și acest fragment va fi îndepărtat în urma acțiunii unor molecule specializate în acest sens, și anume moleculele HLA-DM. HLA-DM are de altfel rolul de a facilita/cataliza schimbarea succesivă de peptide antigenice la nivelul pungii de legare a antigenului a moleculelor de clasa a II-a clasice pentru a ameliora specificitatea și stabilitatea complexului MHC/peptid, până în momentul realizării unei potriviri optime (Nepom și Taurog, 2005). Datorită structurii spațiale (pungă de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
clasice pentru a ameliora specificitatea și stabilitatea complexului MHC/peptid, până în momentul realizării unei potriviri optime (Nepom și Taurog, 2005). Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului deschisă la capete), moleculele HLA de clasa a II-a pot încărca peptide mai mari comparativ cu moleculele de clasa I. Peptidele se leagă într-o conformație extinsă, cu ambele extremități depășind capetele pungii de legare, aproximativ 10-11 reziduuri aminoacidice din regiunea din mijlocul peptidului putând interacționa propriu-zis cu punga de legare a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
peptid, până în momentul realizării unei potriviri optime (Nepom și Taurog, 2005). Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului deschisă la capete), moleculele HLA de clasa a II-a pot încărca peptide mai mari comparativ cu moleculele de clasa I. Peptidele se leagă într-o conformație extinsă, cu ambele extremități depășind capetele pungii de legare, aproximativ 10-11 reziduuri aminoacidice din regiunea din mijlocul peptidului putând interacționa propriu-zis cu punga de legare a antigenului (Carven et al., 2004). Asemănător cu moleculele de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
lor la moleculele HLA este că suprafața celulelor devine tapetată cu circa 100 000-300 000 de complexe HLA. Fiecare moleculă HLA are atașat pe ea un peptid antigenic, astfel încât pe suprafața celulară sunt exprimate zeci de mii de astfel de peptide, unele mai abundente (mii de copii) iar altele mai rare (chiar și doar câteva copii) (Klein și Sato, 2000). Marea majoritate a acestor peptide sunt peptide proprii (self), față de care sistemul imun este tolerant, prin unul din mecanismele de deleție
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
ea un peptid antigenic, astfel încât pe suprafața celulară sunt exprimate zeci de mii de astfel de peptide, unele mai abundente (mii de copii) iar altele mai rare (chiar și doar câteva copii) (Klein și Sato, 2000). Marea majoritate a acestor peptide sunt peptide proprii (self), față de care sistemul imun este tolerant, prin unul din mecanismele de deleție clonală la nivel timic a limfocitelor T autoreactive (selecție negativă), „anergie clonală” și „ignorare clonală” la nivel periferic. În schimb, moleculele HLA care poartă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
peptid antigenic, astfel încât pe suprafața celulară sunt exprimate zeci de mii de astfel de peptide, unele mai abundente (mii de copii) iar altele mai rare (chiar și doar câteva copii) (Klein și Sato, 2000). Marea majoritate a acestor peptide sunt peptide proprii (self), față de care sistemul imun este tolerant, prin unul din mecanismele de deleție clonală la nivel timic a limfocitelor T autoreactive (selecție negativă), „anergie clonală” și „ignorare clonală” la nivel periferic. În schimb, moleculele HLA care poartă peptide străine
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
sunt peptide proprii (self), față de care sistemul imun este tolerant, prin unul din mecanismele de deleție clonală la nivel timic a limfocitelor T autoreactive (selecție negativă), „anergie clonală” și „ignorare clonală” la nivel periferic. În schimb, moleculele HLA care poartă peptide străine (non-self) vor interacționa cu limfocitele T prin intermediul receptorilor pentru antigen ai acestora (TCR-T Cell Receptors), determinând activarea lor cu inițierea unui răspuns imun specific. 6.5.2. Interacțiunea complexului HLA/peptid antigenic cu complexul TCR/CD4-CD8 Receptorii limfocitelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
nivelul domeniului ?3 al lanțului greu al moleculei HLA de clasa I (Martinez-Naves et al., 1997). Aceasta permite restricționarea recunoașterii antigenelor prezentate de moleculele HLA de clasa I la limfocitele T citotoxice (CD8+). Imediat ce are loc interacțiunea receptorilor TCR cu peptidele antigenice în contextul moleculelor HLA, are loc și interacțiunea altor molecule de adeziune de pe suprafața celor două celule, interacțiune ce are rol de a stabiliza legătura TCR - peptid HLA. Mai importante în acest sens sunt legarea CD54 (ICAM-1 - Intercellular Adhesion
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
produce un tip particular de TCR care poate lega un anumit polipeptid (antigen). Pe măsura pătrunderii în corticala timică, limfocitele T interacționează cu celulele epiteliale corticale, realizându-se „împerecherea” moleculelor TCR cu complexele HLA-antigen complementare. Totuși, majoritatea timocitelor nu găsesc peptide antigenice complementare cu moleculele TCR pe care le exprimă. Aceasta înseamnă că ele nu vor primi nici un fel de semnal stimulator din mediul înconjurător care „să le justifice existența” și ca urmare vor suferi procese de apoptoză și vor muri
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
al Limfocitelor Dezgolite” (Bare Lymphocyte Syndrome). Deficiența moleculelor HLA de clasa I este determinată în primul rând de defecte ale genelor pentru proteinele TAP1 și TAP2 de la nivelul regiunii MHC de clasa a II-a. În lipsa acestor proteine, furnizarea de peptide antigenice către moleculele HLA de clasa I în curs de formare încetează, consecința fiind o scădere dramatică a exprimării acestor molecule pe suprafața celulară (De la Salle et al., 1999; Raghavan et al., 1999). Manifestarea clinică a acestui sindrom apare după
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
controlează transcripția genelor de clasa a II-a (DeSandro et al., 1999). 6.6.2. Genele HLA și bolile infecțioase Pentru apariția unui răspuns imun eficient îndreptat împotriva unor agenți patogeni specifici, este necesar ca moleculele HLA să lege eficient peptide derivate din proteinele exogene microbiene și, în același timp, ca repertoriul de limfocite T să includă clone cu receptori TCR care să poată lega specific aceste antigene (Hill, 1998). Neîndeplinirea acestor cerințe „minimale” poate face ca persoanele care poartă o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
o formă ușoară de malarie), comparativ cu persoanele care prezintă forme severe de anemie sau malarie cerebrală (Hill et al., 1992). Explicația ar rezida în faptul că moleculele HLA de tip B53 leagă foarte eficient și cu mare afinitate diferite peptide derivate din proteinele parazitului Plasmodium falciparum, pe care le prezintă către limfocitele T citotoxice CD8+, care vor ataca paraziții în timpul etapei de dezvoltare intracelulare hepatice. Protecție împotriva formei severe de malarie pare a fi conferită și de haplotipul de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
în „colaborare” cu tipuri particulare de HLA, acestea pot fi implicate în generarea unor răspunsuri imune îndreptate împotriva unor antigene străine dar și self. A treia ipoteză susține că o proteină codificată de gena TAP, care în mod normal transportă peptide antigenice din citoplasmă către reticulul endoplasmatic și apoi către membrana celulară, ar funcționa defectuos și astfel ar fi predispozantă pentru diferite boli autoimune. Datorită afectării mecanismului de procesare a antigenelor prin alterarea funcției proteinei TAP, puține peptide ajung la suprafața
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
mod normal transportă peptide antigenice din citoplasmă către reticulul endoplasmatic și apoi către membrana celulară, ar funcționa defectuos și astfel ar fi predispozantă pentru diferite boli autoimune. Datorită afectării mecanismului de procesare a antigenelor prin alterarea funcției proteinei TAP, puține peptide ajung la suprafața celulelor pentru a fi prezentate de moleculele HLA de clasa I, ceea ce duce la reducerea densității de complexe antigen-HLA și creșterea densității de molecule HLA de clasa I „libere”. Excesul de molecule de clasa I libere poate
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
ceea ce duce la reducerea densității de complexe antigen-HLA și creșterea densității de molecule HLA de clasa I „libere”. Excesul de molecule de clasa I libere poate lega antigene la care altfel ele nu ar fi fost responsive, cum ar fi peptidele virale sau bacteriene. Aceste noi complexe HLA clasa I - antigen pot fi cauza declanșării unor răspunsuri imune care pot fi responsabile de inițierea anumitor boli. În sfârșit, o a patra ipoteză denumită a „mimetismului molecular” susține că un antigen străin
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
genelor sistemului HLA în patogenia anumitor forme de cancer este binecunoscută, dar încă incomplet elucidată ca mecanism (Klein și Sato, 2000b). Se știe că celulele canceroase exprimă unele gene care nu sunt exprimate în mod normal de către celulele similare sănătoase, peptide derivate din produsul codificat de aceste gene fiind legate de către moleculele HLA (Rosenberg, 1999). În mod normal, aceste peptide vor fi recunoscute de către clone de limfocite cu receptori TCR specifici, cu eliminarea consecutivă a celulelor canceroase ca urmare a unui
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Sato, 2000b). Se știe că celulele canceroase exprimă unele gene care nu sunt exprimate în mod normal de către celulele similare sănătoase, peptide derivate din produsul codificat de aceste gene fiind legate de către moleculele HLA (Rosenberg, 1999). În mod normal, aceste peptide vor fi recunoscute de către clone de limfocite cu receptori TCR specifici, cu eliminarea consecutivă a celulelor canceroase ca urmare a unui răspuns imun specific. Dintr-o multitudine de motive, uneori răspunsurile imune T celulare stimulate de către aceste complexe HLA-peptid oncogen
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]