628 matches
-
asigurând o multiplicare celulară corectă și o creștere fiziologică normală a organismului. În anumite situații, sub acțiunea mutațiilor spontane, a infecțiilor cu virusuri oncogene, a acțiunii unor substanțe mutagene-carcinogene etc., structura și funcția protooncogenelor sunt afectate, fiind perturbate astfel mecanismele reglatoare ale diviziunii celulare. Celulele scapă de sub controlul mecanismelor reglatoare, diviziunile lor devin anarhice, consecința fiind formarea de tumori. TRANSFORMAREA MALIGNĂ A CELULELOR face ca unele celule înalt diferențiate ale organismului să sufere un fel de „întoarcere în copilărie”, redobândind proprietăți
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
normală a organismului. În anumite situații, sub acțiunea mutațiilor spontane, a infecțiilor cu virusuri oncogene, a acțiunii unor substanțe mutagene-carcinogene etc., structura și funcția protooncogenelor sunt afectate, fiind perturbate astfel mecanismele reglatoare ale diviziunii celulare. Celulele scapă de sub controlul mecanismelor reglatoare, diviziunile lor devin anarhice, consecința fiind formarea de tumori. TRANSFORMAREA MALIGNĂ A CELULELOR face ca unele celule înalt diferențiate ale organismului să sufere un fel de „întoarcere în copilărie”, redobândind proprietăți ale celulelor embrionare. Ele prezintă un ritm crescut de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
situată la distanță mare, de ordinul miilor de perechi de nucleotide, condiționând astfel transformarea malignă a celulei. Infecția cronică cu virusul hepatitei B, în al cărui genom nu se află oncogene, induce o dereglare a activității genelor celulare, prin interferența reglatorilor diviziunii celulare cu proteine specific virale, perturbarea acțiunii reglatoare a acestora și stimularea proliferării anarhice a celulei gazdă. Infecția cu virusuri nu este eficientă pentru inducerea transformării maligne, fiind necesară intervenția și a altor factori de inducție tumorală. Este astfel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de nucleotide, condiționând astfel transformarea malignă a celulei. Infecția cronică cu virusul hepatitei B, în al cărui genom nu se află oncogene, induce o dereglare a activității genelor celulare, prin interferența reglatorilor diviziunii celulare cu proteine specific virale, perturbarea acțiunii reglatoare a acestora și stimularea proliferării anarhice a celulei gazdă. Infecția cu virusuri nu este eficientă pentru inducerea transformării maligne, fiind necesară intervenția și a altor factori de inducție tumorală. Este astfel binecunoscută asocierea, pentru inducerea transformării maligne hepatice, a infecției
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mai reprezentative oncogene retrovirale. Denumirile protooncogenelor sunt prescurtări sau acronime pentru virusurile sau țesuturile de origine. Aceste gene codifică pentru tirozin-kinaze (src), treonin-kinaze, proteine care se asociază cu ADN și au rol în reglarea replicării și transcrierii sau sunt proteine reglatoare ale creșterii și diviziunii celulare, cu acțiune asemănătoare factorilor de creștere. Ipoteza originii celulare a v-src enunțată de Doolittle și colaboratorii (1995) este sprijinită pe faptul că mutantele virale rezultate prin deleția genei src, se multiplică normal, dar nu induc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
realizeze replicația ADN, respectiv duplicația cromozomilor procese inseparabile și care sunt săvârșite în stadiul S. În G1 a fost identificat un punct major de reglare numit START (la drojdii), sau PUNCT DE CONTROL din G1 (la mamifere) în care sistemele reglatoare decid dacă celula poate fi lăsată să intre sau nu în stadiul S, până când celula nu a realizat o creștere suficientă în dimensiune, iar mediul ce o înconjoară nu este favorabil, ea nu depășește stadiul G1. Un al doilea punct
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de control major al ciclului celular care apare în faza M: cromozomii trebuie să fie în mod corespunzător atașați la fusul de diviziune, spre a fi declanșată separarea cromatidelor surori adică a cromozomilor-fii și finalizarea mitozei. Componentele cheie în evenimentele reglatoare care apar la punctele de control sunt proteine numite CICLINE simbolizate Cyc (denumirea acestora derivă de la faptul că de-a lungul ciclului celular, concentrația lor crește și scade după un pattern regulat) și enzime numite KINAZEDEPENDENTE DE CICLINE (Cdk). La
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sa activă, el catalizează o serie de fosforilări care stimulează celula să intre în faza M. În cursul mitozei, exact după stadiul de Metafază, ciclina mitotică este degradată, ceea ce determină inactivarea MPF și permite celulei să-și desăvârșească mitoza. Evenimentele reglatoare care controlează ciclul celular sunt complexe. Unele gene care controlează desfășurarea normală a ciclului celular suferă adesea mutații, condiționând transformarea malignă a celulei. În punctul de control din G1 acționează produsul protooncogenei p53, precum și al altor asemenea factori ereditari care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în repaus (quiescent) în faza G0 să treacă în G1, urmat de S, G2 și mitoză. Parcurgerea ciclului celular este controlată de familia de proteinserină/treonină kinaze, bine conservată în cursul evoluției și care reglează ciclul celular la eucariote. Proteinele reglatoare ale ciclului celular funcționează în două puncte majore, controlând progresia celulelor din G1 în S și tranziția din G2 în M. Componentele aparatului molecular care condiționează desfășurarea ciclului celular sunt reglate atât de factori de creștere mitogenici, cât și de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
purificat factorul care promovează maturarea ovocitelor de broască, prin reglarea tranziției de la G2 la M, în cursul diviziunii celulare. Acest factor a fost desemnat MPF și s-a dovedit a fi o protein-serin/treonin kinază compusă din subunități catalitice și reglatoare, constatându-se ulterior că, de fapt, el este un reglator universal al tranziției G2-M, atât în mitoza, cât și în meioza tuturor eucariotelor. Subunitatea catalitică a MPF din ovocitele de broască este omologul protein-kinazei codificată de gena cdc 2, de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acestei drojdii, în anul 1970. Cealaltă subunitate a MPF este ciclina B, identificată inițial în ovocitele de arici de mare, ca o proteină sintetizată periodic în interfază și degradată, tot periodic, în cursul diviziunii mitotice. Ciclina B este o subunitate reglatoare care controlează activitatea proteinkinazică a Cdc2, în cursul ciclului celular. În celulele mamiferelor, sinteza ciclinei B începe în faza S. Complexele ciclină B-Cdc2 se acumulează în timp ce are loc parcurgerea fazelor S și G2. În complexe, Cdc2 este fosforilată la treonina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reglează parcurgerea ciclului celular în faza G1 și intrarea în faza S. Ciclinele de tip D sunt exprimate și funcționează într-o etapă mai timpurie a lui G1 față de ciclina E, ceea ce sugerează că ciclinele de tip D pot fi reglatori primari ai progresiei în G1, pe când ciclinele E pot acționa mai târziu pentru a regla tranziția G1 /S. De aici rezultă importanța ciclinelor de tip D ca reglatori ai proliferării celulare, ceea ce este susținut atât de răspunsul lor la factori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
capacitatea acesteia de a coopera cu produsul oncogenei ras, pentru a induce transformarea celulară în experiențe de transfer genic și de a coopera cu produsul oncogenic myc, pentru a induce limfoame la șoarecii transgenici. Ciclinele de tip D sunt factori reglatori critici ai proliferării celulare, oferind o legătură directă între transformarea celulară și perturbările mașinăriei de reglare a ciclului celular. O legătură clară dintre aparatul molecular al ciclului celular și transformarea celulară derivă din studii asupra produsului genei supresoare de tumori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în cursul progresiei tumorale ca și în dezvoltarea continuă a rezistenței la agenți chimioterapici. Astăzi, este o axiomă constatarea că progresia celulelor animale în ciclul celular este controlată de un set de protein-kinaze care constituie familia Cdk. Protein-kinazele au subunități reglatoare numite cicline. Ciclinele de tip D controlează progresia de-a lungul stadiului G1 și joacă un rol crucial în reglarea proliferării celulare, având rol în cuplarea activității proteinelor reglatoare ale ciclului celular cu aceea a factorilor de creștere extracelulari. Ciclina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un set de protein-kinaze care constituie familia Cdk. Protein-kinazele au subunități reglatoare numite cicline. Ciclinele de tip D controlează progresia de-a lungul stadiului G1 și joacă un rol crucial în reglarea proliferării celulare, având rol în cuplarea activității proteinelor reglatoare ale ciclului celular cu aceea a factorilor de creștere extracelulari. Ciclina D poate acționa și ca proteină oncogenică. O acțiune crucială a complexelor ciclină D/Cdk este fosforilarea proteinei tumor-supresoare RB, care este astfel inactivată, permițându-se traversarea stadiului G1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un control strict al desfășurării diviziunii celulare. În cazul în care kinazele devin hiperactive, proliferarea celulară este intensificată și se desfășoară anarhic, ceea ce este o caracteristică definitorie a stării de transformare malignă. Deleția genei în regiunea care codifică pentru secvența reglatoare N-terminală a proteinei RAF 1 conduce la sinteza unei proteine RAF 1 permanent activă, caracteristică stării de transformare malignă. În stare inactivă, RAF 1 blochează activitatea mitogenă a proteinei P21 RAS. Cheia activării genei ras, ca răspuns la factorii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și execută instrucțiuni referitoare la procesele de proliferare celulară. Mutațiile care activează aceste gene sunt fie mutații structurale care conduc la sinteza și activitatea constitutivă a unei proteine, în absența vreunui semnal specific (de exemplu, proteinkinazele și RAS), fie mutații reglatoare care conduc la sinteza proteinei în momente sau în locuri nepotrivite (de exemplu, produșii protooncogenelor nucleare și chiar factorii de creștere). Consecința mutației protooncogenelor este generarea în celulă, a unui semnal intern persistent de creștere, fără intervenția unui stimul extern
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la stimularea receptorilor factorilor de creștere. Aceasta este activată în aval de protein-tirozinkinaze și servește, la rândul său, în activarea RAF protein-serin/treoninkinazei. Multe protein-serin/treoninkinaze pot fi activate ca proteine oncogene, fie prin expresia anormală, fie prin deleția domeniilor reglatoare. Aceste kinaze includ RAF și membrii familiei C de protein kinaze care funcționează ca efectori în aval, în căile de transducție a semnalului, inițiate de legarea factorilor de creștere la receptorii membranari. În particular, RAF joacă un rol central în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare operează însă la nivelul ADN. Proteinele codificate de unele protooncogene precum MYC, FOS, JUN, funcționează ca factori de transcripție, se leagă la ADN și controlează transcrierea genelor. Din aceste motive, ele sunt localizate în nucleu, unde funcționează ca factori reglatori ai transcrierii (TF). Factorii de transcriere sunt transactivatori, adică proteine difuzibile care influențează expresia unor gene nelincate. Secvențele reglatoare care controlează transcrierea genelor adiacente se numesc elemente cis-activatoare. Secvențele cis-activatoare dintr-un număr mare de gene au fost identificate prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcripție, se leagă la ADN și controlează transcrierea genelor. Din aceste motive, ele sunt localizate în nucleu, unde funcționează ca factori reglatori ai transcrierii (TF). Factorii de transcriere sunt transactivatori, adică proteine difuzibile care influențează expresia unor gene nelincate. Secvențele reglatoare care controlează transcrierea genelor adiacente se numesc elemente cis-activatoare. Secvențele cis-activatoare dintr-un număr mare de gene au fost identificate prin experiențe de transfer de gene, constatându-se că ele conțin situsuri de legare pentru factori care activează sau represează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
legare pentru factori care activează sau represează transcrierea. De exemplu, genele inductibile sub acțiunea hormonilor glucocorticoizi conțin în amonte o secvență similară cu secvența consens GGTACANNNTGTTCT. Astfel de secvențe funcționează ca amplificator (enhancer) al transcrierii genelor adiacente, acționând ca secvențe reglatoare cis-activatoare, responsabile pentru reglarea glucocorticoidă. Secvențele reglatoare reprezintă situsuri din ADN la care se leagă receptorii de glucocorticoizi, aceștia fiind factori trans-activatori, responsabili pentru medierea unei transcrieri crescute, ca răspuns la hormon. Primul indiciu că o proteină oncogenică poate funcționa
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcrierea. De exemplu, genele inductibile sub acțiunea hormonilor glucocorticoizi conțin în amonte o secvență similară cu secvența consens GGTACANNNTGTTCT. Astfel de secvențe funcționează ca amplificator (enhancer) al transcrierii genelor adiacente, acționând ca secvențe reglatoare cis-activatoare, responsabile pentru reglarea glucocorticoidă. Secvențele reglatoare reprezintă situsuri din ADN la care se leagă receptorii de glucocorticoizi, aceștia fiind factori trans-activatori, responsabili pentru medierea unei transcrieri crescute, ca răspuns la hormon. Primul indiciu că o proteină oncogenică poate funcționa ca factor de transcriere a fost obținut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de factori de transcriere codifică protooncogenele fos și jun. Alți factori de transcriere, codificați de protooncogene, prezintă repetiții cisteină-histidină, organizate în jurul unui atom de zinc care impune realizarea unor configurații tridimensionale de tip ZINC-FINGER (ZF). Acestea optimizează interacțiunea cu regiunile reglatoare ale transcrierii altor gene. Factorii de transcriere de tip ZF sunt codificați de protooncogene precum erb, rara, pml, myc, N-myc, L-myc, lyl 1, tab 1, tal 2 și E2A. Unii factori de transcriere codificați de protooncogene sunt proteine de tip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinei RARA. Se formează complexul ERB-A-RARA, care pătrunde în nucleu, unde se leagă la o secvență din ADN ce reprezintă elementul de răspuns la hormoni, desemnat HRE (acronim derivat de la Hormone Responding Element). Secvența HRE este parte componentă a regiunii reglatoare a numeroase gene implicate în citodiferențiere, fiind un element de activare a transcrierii genice normale. Complexul AP 1 este blocat de complexul ERB A-RARA, astfel că genele a căror transcriere este controlată de AP 1 vor fi blocate în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau scăderea ratei de transcriere a anumitor gene, în celulele țintă. Steroizii pătrund în celulele țintă, difuzând prin membrana celulară și se leagă cu mare specificitate la receptorii lor intracelulari. Legarea steroidului modifică conformația receptorului, controlând activitatea acestuia ca proteină reglatoare a transcrierii. De exemplu, legarea hormonului la receptorul glucocorticoid determină translocarea sa în nucleu, unde se leagă la ADN și stimulează transcrierea genelor glucocorticoid-inductibile. Analize moleculare recente au evidențiat asemănări între receptorul de hormon și produsul proteinic al oncogenei erb
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]