930 matches
-
structurale care trebuie corectate sau compensate. Compensarea presupune apariția unor modificări structurale, care printr-o dezvoltare anarhica sau excesivă, poate conduce la leziuni tisulare majore: hipertrofia peretelui vascular sau placă de aterom (mergând până la obliterarea completă a lumenului), neogeneza vaselor retiniene, expansiunea mezangiană renală, regenerarea ierarhică neuronală etc. Dacă un proces reparator apare pe mucoasa bucala sau pe suprafața pielii, acestea pot rămâne fără răsunet funcțional semnificativ. Pot apărea eventual cicatrici inestetice. O cicatrice asemănătoare pe traiectul unui vas sau a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
de creștere a permeabilității vasculare este o glicoproteină prezenta în cel puțin 5 izoforme, produsă de celulele gliale Muller, celulele epiteliale pigmentare, celulele musculare netede ale vaselor și pericite (240, 165, 182). Factorii capabili să inducă expresia VEGF în vasele retiniene includ: glucoză, produșii avansați de glicozilare, activarea protein kinazei C (PKC) și angiotensina ÎI (102). Ultima substanță este generată de angiotensinogenul sanguin sub acțiunea reninei și enzimei de conversie a angiotensinogenului. Concentrația intraoculara a acestor activatori biochimici, ca și a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
pacienții cu retinopatie diabetica proliferativa (17). O cale intracelulara de semnalizare care poate media hiperexpresia VEGF prin intermediul angiotensinei ÎI, include reproducerea „factorului 1? inductibil de către hipoxie” - HIF-1? („Hypoxia Inducible Factor 1?”). La rândul ei, hipoxia (realizată în zonele de hipoperfuzie retiniana datorată obstrucției unor vase prin microtromboze), își exercită efectele sale, prin hiperproducția de specii reactive de oxigen (182). Asocierea hiperglicemie-hipoxie crează cele mai favorabile condiții de apariție a radicalilor oxizi agresivi, în care un rol important îl joacă activarea oxidazei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
bine studiat efect al hiperglicemiei cronice asupra căilor de transmitere intracelulară a diverselor semnale la nivel vascular este reprezentat de activarea PKC- diacil glicerol (DAG) dependentă, care s-a dovedit a se corela cu majoritatea modificărilor patologice observate la nivel retinian, neuronal, renal și cardiovascular (14). Activarea indusă de glucoză a PKC are mai multe efecte, toate fiind prezente și în diabetul zaharat (14): crește sinteza componentelor matriceale și a citokinelor; crește contractilitatea, permeabilitatea și proliferarea vasculară; inhibă activitatea fosfolipazei A2
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
au sugerat că folosirea unui inhibitor specific ar fi mai util decât un inhibitor general al sistemului PKC pentru prevenirea complicațiilor vasculare specifice diabetului. Administrarea orală de LY333531, un inhibitor specific de PKCβ, a condus la ameliorarea hemodinamicii renale și retiniene precum și la scăderea albuminuriei la șobolani diabetici (14). Specificitatea sa a fost confirmată atât pe studii in vitro cât și pe studii in vivo. Actualmente, se consideră că PKC este un element central în apariția și progresia complicațiilor cronice vasculare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
circulație cresc durata de viață a IGF iar în țesuturi modulează acțiunile locale ale IGF, fie în sens inhibitor fie în sens stimulator (8). Studii in vitro au încercat să identifice locul de sinteză și acțiune al IGF1 la nivel retinian (14). Nivelele IGF1 în vitros la pacienții diabetici vitrectomizați au fost de trei ori mai mari comparativ cu pacienții nediabetici. De asemenea, pacienții cu retinopatie diabetică rapid progresivă prezintă concentrații mari ale IGF1 în vitros. Receptorii IGF1 au fost identificați
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
fost de trei ori mai mari comparativ cu pacienții nediabetici. De asemenea, pacienții cu retinopatie diabetică rapid progresivă prezintă concentrații mari ale IGF1 în vitros. Receptorii IGF1 au fost identificați la om în stratul receptor (celulele pigmentare) și stratul neuronal retinian. Studii efectuate pe culturi de celule endoteliale și pericite obținute din retina bovinelor au identificat prezența receptorilor IGF1 și o creștere de circa 5 ori a captării timidinei în ADN după stimulare cu IGF1. Se pare că IGF1 provine majoritar
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
se exercită în special in vitro, atât asupra celulelor normale cât și asupra celulelor neoplazice, și este reversibilă și non-citotoxică. TGF-β mai are și alte roluri, mai importante fiind implicarea în procesele de diferențiere și refacere celulară (8). La nivel retinian, sistemul TGF-β este produs de către pericite (14). În fazele precoce ale retinopatiei diabetice sistemul TGF-β este exprimat în cantități mici, ceea ce ar avea două explicații posibile: reducerea numărului de pericite și îngroșarea membranei bazale cu reducerea contactului dintre procesele podocitare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
creștere (8). De asemenea, este dovedită acțiunea lor de factori mitogeni potenți asupra celulelor endoteliale (8). Receptorii VEGFs sunt denumiți și Flt sau Flk1 și au activitate tirozin kinazică (8). VEGF este produs probabil în primul rând de celulele epiteliale retiniene, iar sinteza și secreția acestuia este stimulată mai ales în condiții de hipoxie. Alte mecanisme responsabile de creșterea concentrațiilor de VEGF ar mai fi: IGF-1 și activarea sistemului MAP-kinazelor din fibroblaste (14). În condiții de ischemie retiniană, principala sursă de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de celulele epiteliale retiniene, iar sinteza și secreția acestuia este stimulată mai ales în condiții de hipoxie. Alte mecanisme responsabile de creșterea concentrațiilor de VEGF ar mai fi: IGF-1 și activarea sistemului MAP-kinazelor din fibroblaste (14). În condiții de ischemie retiniană, principala sursă de VEGF este reprezentată de celulele din infiltratele inflamatorii, în special macrofage activate (22). La nivel renal (8), componentele sistemului VEGF sunt sintetizate de către celulele epiteliale glomerulare, podocite și tubii distali și colectori. VEGFR-2 este sintetizat în special
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
celule și intervine în special în procesele de refacere tisulară și angiogeneză (4). Concentrații semnificative de EGF s-au constatat în structurile preretiniene ale pacienților cu retinopatie diabetică proliferativă (14) iar receptorii specifici au fost detectați la animale în vasele retiniene (14). Trombina potențează efectele EGF (14). EGF a fost identificat și în plasmă și plachete (14) și de aceea este posibil ca, în condiții de ischemie, proliferarea endotelială retiniană să fie indusă atât de trombina eliberată in situ cât și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
14) iar receptorii specifici au fost detectați la animale în vasele retiniene (14). Trombina potențează efectele EGF (14). EGF a fost identificat și în plasmă și plachete (14) și de aceea este posibil ca, în condiții de ischemie, proliferarea endotelială retiniană să fie indusă atât de trombina eliberată in situ cât și de EGF din plasma și plachetele sângelui ce irigă retina. Rinichiul este unul dintre principalele organe de sinteză și acțiune a EGF. Receptorii EGF sunt localizați în celulele mezangiale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
membranei bazale. Se pare că are rol de reglare a activității VEGF deoarece anticorpii specifici anti bFGF blochează angiogeneza VEGFs dependentă la nivel endotelial. Deoarece bFGF par să nu fie secretat sub formă activă de celulele endoteliale și ale epiteliului retinian s-a postulat că evenimentele patologice mediate de acesta sunt declanșate doar în prezența leziunii endoteliale. FGF acid are funcții asemănătoare cu FGF bazic (14). S-a demonstrat că stimulează migrarea și proliferarea celulelor endoteliului vascular, fibroblastelor, celulelor gliale și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
evenimentele patologice mediate de acesta sunt declanșate doar în prezența leziunii endoteliale. FGF acid are funcții asemănătoare cu FGF bazic (14). S-a demonstrat că stimulează migrarea și proliferarea celulelor endoteliului vascular, fibroblastelor, celulelor gliale și a celulelor epiteliului pigmentar retinian dar acțiunea sa este mai slabă decât a bFGF. A fost izolat atât în structurile oculare normale (14) cât și în structurile preretiniene (conjuctivă, cornee, epiteliul subcapsular al cristalinului, procese ciliare) și în retina pacienților cu retinopatie diabetică proliferativă (14
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
proliferativă și mai ales la cei cu forme agresive (14). 2. Aspecte particulare 2.1. Boala microvasculară diabetică 2.1.1. Retinopatia diabetică (RD) Evoluția naturală a RD În fiziopatologia RD sunt implicate cinci procese patologice fundamentale care interesează capilarul retinian (2): (1) formarea microanevrismelor; (2) creșterea excesivă a permeabilității vasculare; (3) obstrucția vasculară; (4) proliferarea țesutului fibros și formarea de neovase; (5) modificări retractile fibrovasculare și ale vitrosului. Tulburările de vedere sunt determinate în special de creșterea excesivă a permeabilității
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
proliferarea țesutului fibros și formarea de neovase; (5) modificări retractile fibrovasculare și ale vitrosului. Tulburările de vedere sunt determinate în special de creșterea excesivă a permeabilității capilare și de obstrucțiile vasculare, care produc edem macular, precum și de proliferarea țesutului fibros retinian, care determină hemoragii în vitros. În plus, în faza proliferativă a RD intervin și modificările retractile fibrovasculare care conduc în final la dezlipire de retină. (1) Microanevrismele reprezintă de obicei primul semn obiectivabil de RD. Există studii (14), efectuate atât
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
celulelor gliale Müller încă din fazele inițiale ale retinopatiei diabetice. Cauza formării microanevrismelor este necunoscută. Ca mecanisme posibile sunt citate (14): proliferarea endotelială (prin eliberarea unor factori de proliferare vasculară, cum este VEGF); alterarea peretelui capilar (secundară dispariției pericitelor); anomalii retiniene pericapilare; creșterea presiunii hidrostatice intracapilare (consecință a unor modificări ale fluxului sanguin retinian). (2) Creșterea excesivă a permeabilității capilare pare a fi secundară formării microanevrismelor (14). Consecința imediată o reprezintă formarea edemului retinian, localizat de obicei macular. În maculopatia exudativă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
este necunoscută. Ca mecanisme posibile sunt citate (14): proliferarea endotelială (prin eliberarea unor factori de proliferare vasculară, cum este VEGF); alterarea peretelui capilar (secundară dispariției pericitelor); anomalii retiniene pericapilare; creșterea presiunii hidrostatice intracapilare (consecință a unor modificări ale fluxului sanguin retinian). (2) Creșterea excesivă a permeabilității capilare pare a fi secundară formării microanevrismelor (14). Consecința imediată o reprezintă formarea edemului retinian, localizat de obicei macular. În maculopatia exudativă, edemul macular este extracelular și poate fi datorat și producției locale excesive sau
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
alterarea peretelui capilar (secundară dispariției pericitelor); anomalii retiniene pericapilare; creșterea presiunii hidrostatice intracapilare (consecință a unor modificări ale fluxului sanguin retinian). (2) Creșterea excesivă a permeabilității capilare pare a fi secundară formării microanevrismelor (14). Consecința imediată o reprezintă formarea edemului retinian, localizat de obicei macular. În maculopatia exudativă, edemul macular este extracelular și poate fi datorat și producției locale excesive sau drenajului deficitar. De regulă, se asociază cu prezența exudatelor retiniene dure. Acestea sunt depozite de lipide (ce conțin însă și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
secundară formării microanevrismelor (14). Consecința imediată o reprezintă formarea edemului retinian, localizat de obicei macular. În maculopatia exudativă, edemul macular este extracelular și poate fi datorat și producției locale excesive sau drenajului deficitar. De regulă, se asociază cu prezența exudatelor retiniene dure. Acestea sunt depozite de lipide (ce conțin însă și proteine plasmatice exudate (2)) care se formează prin scurgerile lipidice care au loc la nivelul joncțiunilor endoteliale alterate ale microanevrismelor. Gradul extensiei acestor depozite lipidice se asociază cu severitatea hiperlipemiei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
depozite de lipide (ce conțin însă și proteine plasmatice exudate (2)) care se formează prin scurgerile lipidice care au loc la nivelul joncțiunilor endoteliale alterate ale microanevrismelor. Gradul extensiei acestor depozite lipidice se asociază cu severitatea hiperlipemiei și a leziunilor retiniene și poate duce la orbire, mai ales dacă sunt localizate în centrul maculei. În maculopatia ischemică edemul este intracelular și este secundar creșterii încărcării osmotice secundare acidozei. Studii histopatologice recente (2) demonstrează că exudatele moi (cotton wool spots) se datorează
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
la orbire, mai ales dacă sunt localizate în centrul maculei. În maculopatia ischemică edemul este intracelular și este secundar creșterii încărcării osmotice secundare acidozei. Studii histopatologice recente (2) demonstrează că exudatele moi (cotton wool spots) se datorează balonizării fibrelor nervoase retiniene prin acumularea de material citoplasmic, așa-zișii „corpi citoizi”, secundară unor modificări ale fluxului axonal antero și retrograd. Cauza ar fi nu numai ischemică dar și metabolică, dovadă fiind creșterea numărului acestor exudate în perioade de dezechilibru glicemic (2). (3
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
unor modificări ale fluxului axonal antero și retrograd. Cauza ar fi nu numai ischemică dar și metabolică, dovadă fiind creșterea numărului acestor exudate în perioade de dezechilibru glicemic (2). (3) Obstrucția vasculară apare inițial la capătul arteriolar al patului capilar retinian și apoi cuprinde tot capilarul (2). Ea se produce atunci când regiunile capilare acelulare cresc excesiv și devin confluente. Factorul determinant nu este cunoscut. Sunt citate câteva mecanisme posibile: tulburări de reglare a fluxului capilar, îngroșarea membranei bazale capilare, microtromboze și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
microanevrisme ce sunt descrise ca anomalii vasculare intraretiniene - IRMAs. Pe măsură ce crește numărul de capilare obstruate, apar hemoragii intraretiniene și anomalii venoase heterogene, cele mai importante fiind dilatările venoase segmentare - venous beading. Severitatea acestor modificări este direct proporțională cu mărimea zonelor retiniene neperfuzate și cu severitatea ischemiei consecutive. (5) Neovascularizația și proliferarea fibroasă reprezintă anomaliile marker ale fazei proliferative a RD, care interesează suprafața și nu interiorul retinei. Ischemia este factorul patogenic esențial pentru formarea de neovase. Întotdeauna modificările proliferative apar după
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
cu severitatea ischemiei consecutive. (5) Neovascularizația și proliferarea fibroasă reprezintă anomaliile marker ale fazei proliferative a RD, care interesează suprafața și nu interiorul retinei. Ischemia este factorul patogenic esențial pentru formarea de neovase. Întotdeauna modificările proliferative apar după instalarea ischemiei retiniene. Dacă interesează discul optic sau zonele adiacente acestuia se asociază cu risc mare de hemoragie și afectare severă a vederii. În ultimii ani se discută tot mai intens implicarea citokinelor și a factorilor de creștere în RD. Cei mai studiați
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]