3,548 matches
-
unde este împachetată în veziculele secretorii formate cu ajutorul clatrinei. Aceasta din urmă este o moleculă implicată în numeroase procese ce presupun endocitoza sau exocitoza unor compuși celulari, având capacitatea de a realiza vezicule la suprafața celulelor sau în interiorul lor. În granulele inițiale (imature), alături de insulină, proinsulină și peptid C, mai există și alte proteine care nu se regăsesc în granulele secretorii „mature”. Procesul de maturare se desfășoară paralel cu acidifierea intragranulară. Aceste granule posedă un înveliș care le protejează de acțiunea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ce presupun endocitoza sau exocitoza unor compuși celulari, având capacitatea de a realiza vezicule la suprafața celulelor sau în interiorul lor. În granulele inițiale (imature), alături de insulină, proinsulină și peptid C, mai există și alte proteine care nu se regăsesc în granulele secretorii „mature”. Procesul de maturare se desfășoară paralel cu acidifierea intragranulară. Aceste granule posedă un înveliș care le protejează de acțiunea unor enzime prezente in citozol si in lizozomi. Ele conțin și kinazele II ale calmodulinei, care vor activa proteinele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
vezicule la suprafața celulelor sau în interiorul lor. În granulele inițiale (imature), alături de insulină, proinsulină și peptid C, mai există și alte proteine care nu se regăsesc în granulele secretorii „mature”. Procesul de maturare se desfășoară paralel cu acidifierea intragranulară. Aceste granule posedă un înveliș care le protejează de acțiunea unor enzime prezente in citozol si in lizozomi. Ele conțin și kinazele II ale calmodulinei, care vor activa proteinele motorii pentru deplasarea granulelor secretorii către membrana celulară. Granulele „mature” rămân fie in
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de maturare se desfășoară paralel cu acidifierea intragranulară. Aceste granule posedă un înveliș care le protejează de acțiunea unor enzime prezente in citozol si in lizozomi. Ele conțin și kinazele II ale calmodulinei, care vor activa proteinele motorii pentru deplasarea granulelor secretorii către membrana celulară. Granulele „mature” rămân fie in compartimentul de stocare, ori sunt secretate prin procesul de exocitoză, declanșat de creșterea glicemică. O contribuție de excepție în descifrarea etapelor sintezei proteice, care a contribuit și la înțelegerea procesului insulinosecretor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cu acidifierea intragranulară. Aceste granule posedă un înveliș care le protejează de acțiunea unor enzime prezente in citozol si in lizozomi. Ele conțin și kinazele II ale calmodulinei, care vor activa proteinele motorii pentru deplasarea granulelor secretorii către membrana celulară. Granulele „mature” rămân fie in compartimentul de stocare, ori sunt secretate prin procesul de exocitoză, declanșat de creșterea glicemică. O contribuție de excepție în descifrarea etapelor sintezei proteice, care a contribuit și la înțelegerea procesului insulinosecretor, a avut-o ilustrul nostru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de care depinde apariția complicațiile cronice ale diabetului. Deși cea mai mare parte a insulinei este eliberată în circulație pe calea reglată de factorii metabolici, o cantitate mică poate fi eliberată direct din veziculele inițiale, fără a mai trece prin granulele secretorii. Aceasta este denumită calea „secreției constitutive” și ar putea asigura secreția bazală continuă, care are loc și în condiții de normoglicemie. Proinsulina este o moleculă mai mare, conținând 86 aminoacizi și o greutate moleculară de circa 9 000 kDa
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de circa 9 000 kDa. Ea este alcătuită din cele 2 lanțuri, A și B, ale insulinei, precum și a unui peptid format din 32 aminoacizi denumit peptidul C („Connecting peptide”) sau peptidul de legătură. Proinsulina este convertită la insulină în granulele secretorii mature sau pe cale de maturare. Conversia este mediată de două endopeptidaze denumite PC2 și PC3, care acționează la cele două situsuri dibazice Arg 31 - Liz 32 (PC3) și Liz 64 - Arg 65 (PC2). PC2 este cunoscută și sub numele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
4 aminoacizi, 2 de arginină și 2 de lizină, care făceau legătura între peptidul C și insulină, și anume Liz 64 și Arg 65, precum și Liz 32 - Arg 31 (fig.5). Conversia proinsulinei la insulină și peptid C începe în granulele secretorii imature și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de proinsulină în insulină și peptid este de 30-45 min. Dacă celulele β sunt expuse la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
2 de lizină, care făceau legătura între peptidul C și insulină, și anume Liz 64 și Arg 65, precum și Liz 32 - Arg 31 (fig.5). Conversia proinsulinei la insulină și peptid C începe în granulele secretorii imature și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de proinsulină în insulină și peptid este de 30-45 min. Dacă celulele β sunt expuse la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este accelerată. Maturarea granulelor se face paralel
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de proinsulină în insulină și peptid este de 30-45 min. Dacă celulele β sunt expuse la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este accelerată. Maturarea granulelor se face paralel cu acidifierea lor. Cu cât mediul este mai acid, cu atât activitatea endopeptidazelor PC2 și PC3 este mai mare. Procesul de acidifiere al granulelor secretorii este asigurat de pompa de protoni dependentă de ATP. Acidifierea granulelor creează
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
expuse la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este accelerată. Maturarea granulelor se face paralel cu acidifierea lor. Cu cât mediul este mai acid, cu atât activitatea endopeptidazelor PC2 și PC3 este mai mare. Procesul de acidifiere al granulelor secretorii este asigurat de pompa de protoni dependentă de ATP. Acidifierea granulelor creează condiții optime pentru cristalizarea insulinei (inițial dimeri de insulină, și în prezența zincului, hexameri de insulină). Zn+2 se leagă de histidina din poziția 10 a lanțului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Maturarea granulelor se face paralel cu acidifierea lor. Cu cât mediul este mai acid, cu atât activitatea endopeptidazelor PC2 și PC3 este mai mare. Procesul de acidifiere al granulelor secretorii este asigurat de pompa de protoni dependentă de ATP. Acidifierea granulelor creează condiții optime pentru cristalizarea insulinei (inițial dimeri de insulină, și în prezența zincului, hexameri de insulină). Zn+2 se leagă de histidina din poziția 10 a lanțului B al insulinei. Hexamerii de Zn+2 se asociază sub forma unei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de insulină, și în prezența zincului, hexameri de insulină). Zn+2 se leagă de histidina din poziția 10 a lanțului B al insulinei. Hexamerii de Zn+2 se asociază sub forma unei trame cristaline. Aceasta imprimă densitatea mare a miezului granulelor observate la microscopul electronic. Peptidul C nu intră în compoziția rețelei cristaline, rămânând la periferia granulelor, ca un halou ce înconjoară miezul. Proinsulina poate forma și ea hexameri, realizând o structură care expune legăturile dintre insulină și peptid C la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
poziția 10 a lanțului B al insulinei. Hexamerii de Zn+2 se asociază sub forma unei trame cristaline. Aceasta imprimă densitatea mare a miezului granulelor observate la microscopul electronic. Peptidul C nu intră în compoziția rețelei cristaline, rămânând la periferia granulelor, ca un halou ce înconjoară miezul. Proinsulina poate forma și ea hexameri, realizând o structură care expune legăturile dintre insulină și peptid C la acțiunea peptidazelor clivante. Proinsulina mutantă (cu structură aminoacidică diferită) este împachetată defectuos în granulele secretorii, iar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la periferia granulelor, ca un halou ce înconjoară miezul. Proinsulina poate forma și ea hexameri, realizând o structură care expune legăturile dintre insulină și peptid C la acțiunea peptidazelor clivante. Proinsulina mutantă (cu structură aminoacidică diferită) este împachetată defectuos în granulele secretorii, iar transportul din reticulul endoplasmic în aparatul Golgi este îngreunat (calea secretorie precoce este afectată nespecific) (96) Insulina și peptidul C sunt eliberate în circulație în cantități echimolare. Din imunorectivitatea insulinică 10-15% este acoperită de proinsulină și peptidele înrudite
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
înrudite, neinsulinice. În unele stări patologice (obezitate, T2DM, tumori secretante de insulină), proinsulina poate atinge 40-50% din imunoreactivitate și chiar mai mult. Se consideră că o creștere a proporției de proinsulină secretată este datorată solicitării β-celulare crescute, care neposedând suficiente granule mature, eliberează în circulație și produsul unor granule imature. În circulația periferică pot fi identificate formele de clivare incompletă a proinsulinei (cel mai frecvent întâlnită este forma în care lanțul A al insulinei rămâne legat de extremitatea terminală COOH a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
tumori secretante de insulină), proinsulina poate atinge 40-50% din imunoreactivitate și chiar mai mult. Se consideră că o creștere a proporției de proinsulină secretată este datorată solicitării β-celulare crescute, care neposedând suficiente granule mature, eliberează în circulație și produsul unor granule imature. În circulația periferică pot fi identificate formele de clivare incompletă a proinsulinei (cel mai frecvent întâlnită este forma în care lanțul A al insulinei rămâne legat de extremitatea terminală COOH a peptidului C). Proinsulina este înlăturată mai greu din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
este reglată să producă insulină ca răspuns la creșterile glicemice fiziologice. Între 5-10 mmoli, ca urmare a unor modificări în raportul ATP/ADP, NADPH/NADP, în activitatea electrică și în concentrația Ca+2 citozolic, apare prima descărcare de insulină din granulele secretorii dispuse în compartimentul celular rapid accesibil. Urmează apoi recrutarea unui al doilea compartiment de granule, care declanșează o a doua undă insulinosecretoare, denumită „tardivă”, întrucât se evidențiază după 15 minute (deși începe mai devreme), fiind maximală la circa 45
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a unor modificări în raportul ATP/ADP, NADPH/NADP, în activitatea electrică și în concentrația Ca+2 citozolic, apare prima descărcare de insulină din granulele secretorii dispuse în compartimentul celular rapid accesibil. Urmează apoi recrutarea unui al doilea compartiment de granule, care declanșează o a doua undă insulinosecretoare, denumită „tardivă”, întrucât se evidențiază după 15 minute (deși începe mai devreme), fiind maximală la circa 45 minute. Și această undă insulinosecretoare este declanșată tot de creșterea glicemică inițială. În același timp, la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mare parte de modificările alosterice sau covalente în proteinele funcționale. Exemplele tipice sunt: închiderea canalelor KATP (ca urmare a creșterii raportului ATP/ADP) și activarea indusă de GTP a proteinei G mici, denumite Rab-3a, care controlează înmugurirea și apoi exocitoza granulelor secretorii. Tehnicile genomice moderne au stabilit genele stimulate (up-reglate) pentru transcriere de către creșterile glicemice sau, dimpotrivă, cele inhibate (down-reglate) de către scăderile glicemice. Numărul lor este de ~ 150. Cele mai puternic influențate de glucoză s-au dovedit a fi enzimele implicate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
treonină, care permite fosforilarea unor substraturi conținând serină/treonină. Acest proces pare a iniția secvențele insulinosecretorii induse de creșterea glicemică în înlănțuirea unor evenimente biochimice destul de bine cunoscute, chiar dacă procesele interpuse între stimul (creșterea glicemică) și insulinosecreție (în fapt exocitoza granulelor secretorii) reprezintă numai fața vizibilă, aș spune periferică, a secreției insulinei. Mecanismul molecular implicat în expresia genelor de către glucoză se află în domeniul ipotezelor. Glucoza poate interveni la 3 niveluri: la nivelul genelor, sensibile la glucoză; la nivelul factorilor de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
concentrații mari, Zn+2 a fost implicat în apoptoza neuronală. Același fenomen poate avea loc și în celulele β pancreatice. Celulele β conțin Zn+2 în concentrații mai mici sau mai mari, fiind implicat în formarea hexamerilor insulinici insolubili din granulele secretorii. El este co-secretat cu insulina după stimulare cu secretagoge. Ca și în celula cerebrală, zincul poate avea rol în moartea celulelor β și în apariția diabetului la vârstnici. Acest efect este legat de citotoxicitatea zincului liber (nelegat, nechelat). Zincul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulina după stimulare cu secretagoge. Ca și în celula cerebrală, zincul poate avea rol în moartea celulelor β și în apariția diabetului la vârstnici. Acest efect este legat de citotoxicitatea zincului liber (nelegat, nechelat). Zincul eliminat din celulele β odată cu granulele secretorii în mediul din jur, ar trebui legat (neutralizat prin chelare). Dacă proteina de reutilizare este scăzută, zincul liber poate avea efecte distructive, prin mecanism paracrin, asupra celulelor din insulele Langerhans, inclusiv asupra celulei β pancreatice. Vulnerabilitatea celulei β pancreatice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
expus în 7 etape concepute didactic pentru a înțelege situsurile moleculare care pot fi sediul unor dereglări întâlnite în T2DM. Procesul exocitozei se referă aproape exclusiv la eliberarea în circulație a insulinei sintetizate și aflate sub formă de depozit în granulele secretorii. În spatele insulinosecreției însă se află procesul continuu al sintezei de insulină. Când stocurile insulinice din granulele secretorii sunt complete, sinteza de insulină scade în intensitate, rămânând egală cu exocitoza insulinei din condițiile „bazale”. Stimulii sintezei de insulină sunt în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
întâlnite în T2DM. Procesul exocitozei se referă aproape exclusiv la eliberarea în circulație a insulinei sintetizate și aflate sub formă de depozit în granulele secretorii. În spatele insulinosecreției însă se află procesul continuu al sintezei de insulină. Când stocurile insulinice din granulele secretorii sunt complete, sinteza de insulină scade în intensitate, rămânând egală cu exocitoza insulinei din condițiile „bazale”. Stimulii sintezei de insulină sunt în parte comuni cu cei ai exocitozei. Ea depinde de creșterea intra-β-celulară a unor intermediari biochimici cu semnificație
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]