4,621 matches
-
celulelor tumorale la mecanismele de apărare a gazdei, poate afecta morfogeneza, pe calea E-caderinelor, și angiogeneza indusă de VEGF (Petit și colab., 1997). Activarea receptorilor poate determina aneuploidia și instabilitatea cromozomală. Astfel, s-a observat la șoarecii transgenici HER-2 că instabilitatea cromozomală este asociată cu tumorile HER-2 pozitive (Jeruss și colab., 2003). De asemenea, activarea receptorilor HER-2 sau EGFR care inițiază calea de semnalizare PI3K-AKT, poate duce la creșterea nivelului survivin, un inhibitor al apoptozei (Sanuma și colab., 2005). Gena her-2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ai apoptozei. Celulele lezate de iradiere și care au mutații în gena p53 și deci o P53 mutantă nu pot fi blocate în G1 și pot lua calea transformării maligne. Sub acțiunea unor agenți carcinogeni inductori ai unui proces de instabilitate genomică asociat cu modificări numerice (aneuploidii) sau structurale (aberații cromozomale) se produce activarea anormală a transcrierii genei p53, ceea ce contribuie la accelerarea progresiei tumorale. Bert Vogelstein și colaboratorii (1989) au dovedit pentru prima dată că numeroase tumori umane se dezvoltă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau indusă de citostatice ori iradiere cu radiații ionizante. Din această cauză, astfel de tratamente devin ineficiente. Leziunile induse în ADN rămân nereparate de proteina mutantă P53 și, fiind transmise în generațiile celulare succesive, ele accelerează și accentuează starea de instabilitate genomică caracteristică transformării maligne. Mutațiile punctiforme și delețiile genei p53 au fost identificate în neoplazii umane de colon, esofag, ficat, plămân, sân, vezică urinară etc., iar mutațiile acestei gene în linia germinală stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni. Mutațiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de ani. Gena p53 a fost obiectul mutagenezei direcționate, clonării și transferului său la animale de experiență. Animalele transgenice cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce se asociază cu debutul evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele transformate malign acumulează cu rată foarte înaltă mutații și totodată permit manifestarea unor mutații „interzise”, care în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
LOH asupra HNPCC, utilizându-se markeri microsatelitici, a evidențiat un fenomen cu totul neașteptat la unii pacienți: în loc să lipsească alelele constitutive (normale), în unele tumori, s-au identificat alele noi, adiționale. LOH este o proprietate a anumitor regiuni cromozomale, dar instabilitatea microsatelitică (MIN) este o caracteristică generală a acestui tip de neoplazie de colon. Din acest punct de vedere, tumorile pot fi clasificate în MIN+ și MIN-. Cele MIN+ prezintă alele suplimentare pentru o bună parte dintre toți markerii testați, indiferent
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este reprezentată de carcinomul colorectal ereditar nepolipozic (HNPCC). Gena responsabilă a fost cartată în 2p, fiind izolată și caracterizată ca o clonă supresoare a creșterii tumorale. Carcinoamele de colon de tip HNPCC, ca și unele tumori sporadice, se caracterizează prin instabilitate genetică, în particular prin destabilizarea secvențelor repetitive din ADN, ceea ce sugerează un defect de împerechere, adică formarea unor perechi eronate în procesul de reparare a ADN. Studiile moleculare au condus la identificarea unei gene la pacienții HNPCC, a cărei mutație
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
țesutul normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (săgețile) pe când proba din tumori (T) a pierdut alela din partea de sus. Benzile din partea de sus a gelului sunt „benzi conformaționale”, benzile subsidiare produse prin secvențele alternative pliate ale fiecărei alele. B. Instabilitate microsatelitică. Proba de țesut normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (redat prin săgeți duble) pe când proba din tumoră (T) a dobândit o bandă suplimentară (indicată de vârf de săgeată). Și în acest caz, benzile conformaționale se văd în partea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
diploide. Sager (1984) a interpretat diferența în reactivitatea celulelor murine și a celulelor umane la prezența oncogenelor celulare, ca datorându-se stabilității mai mari a genomului uman față de genomul murin. Celulele umane normale imortalizate cu oncogene virale au dobândit o instabilitate genomică mai mare, devenind mult mai susceptibile la transformarea malignă indusă de oncogena ras. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE, neinfluențând direct expresia oncogenelor activate convențional, întâlnită în celulele maligne, care sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în final intervine ADN ligaza care, prin catalizarea formării unei legături fosfodiesterice, asigură continuitatea covalentă a fragmentelor monocatenelor. Mutația oricăreia dintre genele care codifică pentru aceste enzime compromite funcționarea normală a sistemului MRS, ceea ce atrage după sine instalarea stării de instabilitate genomică. Fenomenul instabilității genomice este cel mai evident exprimat la nivelul microsateliților. Aceștia reprezintă repetiții în tandem de 10-20 de ori ale unui dinucleotid (de exemplu, CA sau CG) sau ale unui trinucleotid, care, la rândul lor sunt repetate la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN ligaza care, prin catalizarea formării unei legături fosfodiesterice, asigură continuitatea covalentă a fragmentelor monocatenelor. Mutația oricăreia dintre genele care codifică pentru aceste enzime compromite funcționarea normală a sistemului MRS, ceea ce atrage după sine instalarea stării de instabilitate genomică. Fenomenul instabilității genomice este cel mai evident exprimat la nivelul microsateliților. Aceștia reprezintă repetiții în tandem de 10-20 de ori ale unui dinucleotid (de exemplu, CA sau CG) sau ale unui trinucleotid, care, la rândul lor sunt repetate la nivelul genomului după
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că s-a dovedit că formele mutante ale protooncogenelor și antioncogenelor sunt implicate în etiopatogeneza neoplaziilor, s-a demonstrat că și mutația genelor de stabilitate genomică poate fi un factor concurențial al instalării condiției de transformare malignă. În condiție de instabilitate genomică, asociată la aproape 15% dintre tumorile maligne de colon, sporadice și ereditare, nenumărate situsuri microsatelitice ale genomului uman sunt afectate de mutații. Mutațiile apărute la nivelul microsateliților se întâlnesc în tumorile cu fenotip RER+, adică fenotip mutator, cu erori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în stare mutantă. Faptul dovedește încă o dată justețea modelului Knudson, care afirmă că trebuie să se realizeze un al doilea eveniment mutațional pentru a avea loc tranziția de la susceptibilitate-predispoziție la starea de fapt a condiției maligne. 22.1. SINDROAME DE INSTABILITATE GENOMICĂ Instabilitatea genomică poate fi observată la microscopul optic, fiind manifestată sub aspectul unor rupturi și rearanjamente cromozomale în celulele aflate în metafază. Ea reprezintă un semn caracteristic pentru un grup specific de eredopatologii. Defectele genetice ale acestei condiții patologice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutantă. Faptul dovedește încă o dată justețea modelului Knudson, care afirmă că trebuie să se realizeze un al doilea eveniment mutațional pentru a avea loc tranziția de la susceptibilitate-predispoziție la starea de fapt a condiției maligne. 22.1. SINDROAME DE INSTABILITATE GENOMICĂ Instabilitatea genomică poate fi observată la microscopul optic, fiind manifestată sub aspectul unor rupturi și rearanjamente cromozomale în celulele aflate în metafază. Ea reprezintă un semn caracteristic pentru un grup specific de eredopatologii. Defectele genetice ale acestei condiții patologice predispun la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de acest sindrom (German și Ellis, 1998; Passarge, 2000). Chemoterapia acestor cancere este foarte slab tolerată. Condiția homozigotă a mutațiilor din sindromul Bloom se asociază cu o rată crescută a mutațiilor somatice, ceea ce reprezintă prin ea însăși un semn al instabilității genomice. Gena responsabilă pentru manifestarea sindromului Bloom a fost desemnată gena BLM, a fost cartată 15q 16.1 și are ca produs de traducere un reprezentant proteinic ce aparține familiei RecQ a ADN-helicazelor. Ea reprezintă o catenă polipeptidică de 1417
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Termenul de „zgomot citogenetic” aduce nuanțări suplimentare în înțelegerea acestor evenimente, legate de consecințele lor asupra ansamblului funcțional al celulei: toate procesele celulare se desfășoară pe un fond de „zgomot”, de bruiaj, ceea ce finalmente înseamnă de fapt instalarea condiției de instabilitate genomică cu implicații majore asupra teleonomiei mecanismelor metabolice: o aberație cromozomală poate afecta doar un sector anumit al rețelei proceselor metabolice, eventual lăsându-le pe celelalte să se desfășoare normal, pe când starea de instabilitate genomică, consecință a „zgomotului citogenetic”, alterează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
înseamnă de fapt instalarea condiției de instabilitate genomică cu implicații majore asupra teleonomiei mecanismelor metabolice: o aberație cromozomală poate afecta doar un sector anumit al rețelei proceselor metabolice, eventual lăsându-le pe celelalte să se desfășoare normal, pe când starea de instabilitate genomică, consecință a „zgomotului citogenetic”, alterează întregul ansamblu al acestor procese. Celula supusă „zgomotului citogenetic” devine teatrul unor anomalii structurale și funcționale globalizate și este deturnată de la o evoluție normală, fiind constrânsă să apuce calea transformării maligne. Primul savant care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt leziuni solitare care pot fi decelate din stadiul cel mai timpuriu al malignității. Remanierile cromozomale au un rol decisiv în inițierea procesului de malignizare și se corelează cu tipul tumorii, având caracter clonal. Alterările secundare sunt consecința stării de instabilitate genomică care însoțește condiția de transformare malignă a celulei și se adaugă celor primare, în cursul evoluției tumorale. În sfârșit, în fazele avansate ale evoluției neoplazice, apar alterări terțiare care constau în remanieri neobișnuite, bizare, ale complementului cromozomal, asociate cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
număr crescut și o varietate numeroasă de cromozomi marker, însoțită uneori și de emergența echivalenților citogenetici ai amplificării genice (DM-uri și HSR-uri) pot fi interpretate ca semne ale unui stadiu avansat al progresiei tumorale și ca expresie a instabilității genomice, instalate pe fondul unui „zgomot genetic” evolutiv (Brodeur și colab., 1984; Gebhart și colab., 1986). Labilitatea genetică a celulelor transformate reprezintă motorul variabilității celulei tumorale, exprimată în grade diferite, în diferite tumori. În celulele maligne se înregistrează deopotrivă nivele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
punctelor de rupere cromozomală cu locii genici pentru diferite protooncogene. Cromozomul 1 este frecvent implicat în diferite rearanjamente cromozomale din oncogeneza umană, generând markeri cromozomali specifici unor tumori solide. Se remarcă predispoziția regiunii pericentromerice bogată în heterocromatină la o asemenea instabilitate structurală. Formarea cromozomilor markeri este facilitată de existența în structura cromozomilor umani a unor situsuri de fragilitate cromozomală care reprezintă markeri comuni ce pot fi utilizați în analize cariotipice obișnuite. Aceștia pot deveni ținte preferate în activitățile celulare care conduc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
11q 22 - 24 și 22q 11 - 12 și care ar putea avea importanță deosebită în procesul transformării maligne. Rolul lor poate fi amplificat de coincidența sau vecinătatea imediată a situsurilor de localizare a protooncogenelor cu punctele de rupere cromozomală. Rolul instabilității cromozomale ca indicator al riscului pentru neoplazie și în definirea populațiilor umane aflate în risc mare pentru aceste somatoeredopatologii, posibilitățile de utilizare a tehnicilor citogenetice pentru măsuri de diagnostic și prognosticare, precum și pentru monitorizarea terapiei, interrelațiile situsurilor fragile, a situsurilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
originea cromozomilor suplimentari din celelalte grupe de cromozomi, dar Lejeune și Réthoré (1966) susțin ipoteza unei endoreduplicări selective a unuia sau a câtorva cromozomi din genom, în geneza cromozomilor suplimentari, din aceste situații patologice. Evoluția clonală ar putea fi consecința instabilității genomice instalată odată cu declanșarea „zgomotului citogenetic” prin geneza Ph1, reflectând tendința de realizare a unui nou echilibru genomic. Ea poate fi însă și un proces condiționat de transformarea blastică. Ipostaza acută a leucemiei granulocitare cronice pare să aibă o origine
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
canceroase și celulele normale (tabelul 27.1). Există trei mecanisme principale prin care metilarea situsurilor CpG ar putea contribui la fenotipul oncogenic (Jones și Laird, 1999; Jones și Baylin, 2002; Herman și Baylin, 2003): 1. hipometilarea genomică ce conduce la instabilitatea genomului; 2. hipermetilarea locală a promotorilor genelor supresor tumorale, și 3. mutageneza directă - situsurile CpG sunt hot spot-uri pentru tranziția C → T determinată de deaminarea hidrolitică spontană (sau chiar de implicarea însăși a enzimei ADN metiltransferaza). De asemenea, situsurile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de cancer (Feinberg și Vogelstein, 1983; Kim și colab., 1994; Bedford și van Heden, 1987; Ehrlich, 2002; Herman și Baylin, 2003). Modalitățile prin care hipometilarea ADN conduce către un fenotip canceros sunt multiple. De exemplu, la numeroși pacienți cu imunodeficiență, instabilitate centromerică, anomalii faciale asociate cu diferite tipuri de cancer s-a constatat că heterocromatina pericentromerică de la nivelul perechilor de cromozomi 1 și 16 este hipometilată, conducând la instabilitatea cromatinei (Okamo și colab., 1999). De asemenea, s-a emis ipoteza că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un fenotip canceros sunt multiple. De exemplu, la numeroși pacienți cu imunodeficiență, instabilitate centromerică, anomalii faciale asociate cu diferite tipuri de cancer s-a constatat că heterocromatina pericentromerică de la nivelul perechilor de cromozomi 1 și 16 este hipometilată, conducând la instabilitatea cromatinei (Okamo și colab., 1999). De asemenea, s-a emis ipoteza că hipometilarea ar putea contribui la oncogeneză și prin activarea oncogenelor c-myc și h-ras(Feinberg și Vogelstein, 1983) sau prin activarea retrotranspozonilor latenți (Singer și colab, 1993; Alves și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de către celulele tumorale este modularea antigenică. Fenomenul modulării antigenice definește capacitatea tumorii de a masca sau de a pierde antigenele, în prezența efectorilor imunitari. Uneori tumorile pierd antigenele stimulatoare ale răspunsului imun. Datorită ratei mitotice înalte a celulelor tumorale și instabilității lor genetice, mutațiile punctiforme, ca și delețiile genelor care codifică pentru antigenele tumorale sunt comune. Dacă genele mutante nu sunt esențiale pentru menținerea fenotipului transformant, celulele tumorale Ag-negative au avantajul selectiv al creșterii în competiția cu efectorii răspunsului imun. Imunoselecția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]