7,605 matches
-
apoi ca situsuri de legare pentru domeniile SH2 ale altor molecule semnalizatoare. Domeniile SH2 leagă în mod specific peptide care conțin fosfotirozine. Prezența domeniilor SH2 într-o varietate de molecule transductoare de semnal promovează asocierea lor cu receptorii tirozinkinazei activate, mediind astfel transmiterea semnalelor inițiate prin legarea factorului de creștere (Cooper, 1995). Proteinele care conțin SH2, așa cum sunt proteinele STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription = transductori de semnale și activatori ai transcrierii) leagă tirozinkinazele receptoare de o serie de sisteme
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcție catalitică de kinaze. Rolul lor este de a transduce semnalele mitogene. De cele mai multe ori, legarea factorului de creștere produce dimerizarea receptorului. Dimerizarea este urmată de activarea funcției kinazice intrinsece, cu autofosforilarea ulterioară a resturilor specifice de tirozină. Resturile fosforilate mediază legarea specifică a proteinelor citoplasmatice cu rol de semnalizare, care conțin două domenii de omologie cu src desemnate SH2 (acronimul derivă de la Src Homology-2). În anul 1983, Doolittle și colaboratorii săi au identificat produsul oncogenei sis, pe care l-au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
induce funcționarea intensă a genei p53, cu producerea unei cantități semnificativ crescute a proteinei P53. Aceasta determină blocarea ciclului celular în G1 și nu permite trecerea celulei spre faza S, până când leziunile din ADN sunt reparate. Oprirea ciclului celular este mediată de kinaze precum ATM (acronim derivat de la ataxia telangiectazia mutated), CHK 1 și CHK 2, ADN-PK (simbolul derivă de la protein kinază dependentă de ADN) etc. Proteina P53 are un rol esențial în păstrarea homeostaziei genetice și în stoparea transmiterii prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare retinoblastomice sunt lipsite de receptorii pentru TGFβ1. Celulele tratate cu TGFβ1 rămân blocate în G1 și conțin o RB1 hipofosforilată, ceea ce denotă implicarea lui TGFβ1 și a RB1 în aceeași cale de control al creșterii celulare. Inhibiția proliferării keratocitelor, mediată de TGFβ1, este rezultatul supresiei lui c-myc de către proteina RB1. Rezistența celulelor maligne la inhibiția creșterii prin TGFβ1 ar putea să fie datorată, cel puțin în parte, inactivării RB1. S-a constatat că din liniile celulare retinoblastomice lipsesc receptorii pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o protooncogenă. Ulterior, au fost identificate numeroase alte protooncogene activate prin translocație cromozomală și devenite astfel oncogene celulare, în diferite neoplazii umane. Gena care codifică interleukina-3 este translocată și exprimată anormal în unele leucemii. Se consideră că sistemele enzimatice care mediază recombinarea normală V(D)J, în geneza genelor funcționale pentru catenele imunoglobulinice ar putea crea rearanjamente cromozomale care prefațează transformarea malignă (Tsujimato, 1985). În translocațiile: t(11;14) (p13; q11) și t(7;11) (q35; p13) sunt implicate fie TCR-α
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcrise la vârsta adultă a individului uman. Gena care codifică interleukina-3 este translocată și exprimată anormal în unele leucemii. Partenerul de fuziune al erg din cromozomul 16 (indicat c16) nu a fost încă identificat. Se consideră că sistemele enzimatice care mediază recombinarea normală V(D)J, în geneza genelor pentru catenele imunoglobulinice ar putea crea rearanjări cromozomale care prefațează transformarea malignă (Tsujimato, 1985). În două tipuri de translocații t(11;14) (p13; q11) și t(7;11) (q35; p13) sunt implicate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin ea însăși, să poată stimula proliferarea sau expansiunea creșterii, ceea ce ar pune în pericol permanent supraviețuirea organismului și existența speciilor biologice. Proteinele himerice de tip bcr-abl inhibă apoptoza și condiționează fenotipul malign, deoarece această modalitate a supraviețuirii celulare este mediată de Bcl-2, pe o cale de semnalizare dependentă de Ras. O oncogenă funcțională bcr-abl induce proliferarea prin inhibiția căii apoptotice, mediată de c-MYC. Ca urmare, transformarea celulară prin bcr-abl rezultă după activarea atât a bcl-2 cât și a myc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
biologice. Proteinele himerice de tip bcr-abl inhibă apoptoza și condiționează fenotipul malign, deoarece această modalitate a supraviețuirii celulare este mediată de Bcl-2, pe o cale de semnalizare dependentă de Ras. O oncogenă funcțională bcr-abl induce proliferarea prin inhibiția căii apoptotice, mediată de c-MYC. Ca urmare, transformarea celulară prin bcr-abl rezultă după activarea atât a bcl-2 cât și a myc, ceea ce este un indiciu al faptului că transformarea este rezultatul nu numai al cooperării dintre oncogene sau al pierderii genei supresoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fost identificată la nematodul Caenorhabditis elegans și are o funcție necunoscută. BRCA2 se leagă de RAD51, omologul genei Rec A de la E. coli, cu rol important în recombinarea și repararea rupturilor bicatenare din ADN. Legarea este cel puțin parțial mediată de repetițiile BRC. Șoarecii knockout, lipsiți de toate repetițiile BRC din BRCA2 mor în cursul dezvoltării intrauterine, pe când cei „knockin” care au cel puțin trei repetiții BRC supraviețuiesc până la vârsta adultă dar rămân mai mici și dezvoltă limfoame timice. Aceasta
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
identificate și deleții de mari dimensiuni care determină pierderea în totalitate a genei brca. A fost izolată și studiată o secvență genomică de 100 kb care include brca1 și care se caracterizează printr-un număr mare de repetiții Alu. Recombinarea mediată de Alu pare să reprezinte baza producerii delețiilor de mari dimensiuni. În afara acestor mutații au mai fost identificate și mutații criptice, care determină modificarea regiunilor promotor, ale altor secvențe reglatoare sau ale situsurilor implicate în splicing. Analiza haplotipurilor bazate pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulele imunitare. Rolul acestora a fost demonstrat cu același gen de experimente, cu celule maligne plasate în camere poroase, care permit trecerea celulelor efectoare ale răspunsului imun. Rezultatul acțiunii celulelor imunitare este liza celulei țintă malignă. Imunitatea celulară antitumorală este mediată de celule capabile să lizeze celulele țintă, prin interacțiune moleculară sau celulară care nu necesită procese de recunoaștere specifică. 29.3. ROLUL CELULELOR NK (NATURAL KILLER) Celulele NK (Natural Killer) sunt cei mai importanți efectori ai imunității antitumorale. Acțiunea lor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu IgG este astfel ușor recunoscută de celulele K. Ele se activează și lizează celula țintă prin fenomenul ADCC. Activitatea celulelor NK și K din sânge, testată in vitro, scade odată cu progresia tumorii. La contactul cu celula malignă, direct sau mediat de anticorpi, celula efectoare eliberează factori citotoxici solubili: perforina, proteaze, TNF-alfa, TNF-beta (limfotoxina). Mecanismul eliberării factorilor litici este același care a fost descris pentru limfocitulTc. Celulele NK, activate in vitro de IFN-gamma și de IL-2, se numesc LAK (de la Lymfokine
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și de IL-2, se numesc LAK (de la Lymfokine Activated Killer cells = celule killer activate de limfokine). Activarea celulelor NK și K nu produce memorie imună. În acest caz, nu există diferență între răspunsul imun primar și secundar. 29.4. CITOTOXICITATEA MEDIATĂ DE MACROFAGE Macrofagul neactivat (de la indivizi normali) exprimă un nivel minim de citotoxicitate antitumorală. Macrofagul se activează sub acțiunea directă a unor antigene ai suprafeței tumorale sau a IFN produs de celulele T specific-antitumorale. In vitro, macrofagul activat distinge celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și al macrofagelor; - IL-1, cu efect stimulator asupra celulelor B, T și K. IL-1 produce efectul febril în reacția inflamatorie; - TNF-alfa (cașectina) poate omorî celulele tumorale prin efecte toxice directe și, indirect, prin efect asupra vascularizației tumorii. Toxicitatea directă este mediată prin legarea TNF de receptorii celulelor tumorale ce activează o cale de semnalizare care produce apoptoza. Efectul toxic indirect se datorează inducerii trombozei vaselor sanguine urmată de necroza tumorii.TNF are efect stimulator asupra altor celule care eliberează IL; H2O2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au efect toxic direct asupra celulei țintă, prin perturbări membranare. Oxidul nitric (NO) este toxic pentru celulele maligne. NO se formează prin combinarea oxigenului cu azotul derivat din dezaminarea enzimatică oxidativă a L-argininei*. Reacția este catalizată de nitric-oxid-sintază. NO mediază citotoxicitatea macrofagului, dependentă de L-arginină. Una dintre cauzele primare ale patologiei maligne este metastazarea, adică eliberarea celulelor din situsul tumorii primare, pentru a iniția la distanță, creșterea unei noi tumori. Celulele metastazate au aceleași antigene de suprafață, ca și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au aceleași antigene de suprafață, ca și tumora primară. Principalele situsuri de metastazare sunt ganglionii limfatici, plămânul și ficatul. In studiile experimentale, macrofagele activate s-au dovedit a fi foarte eficiente în reducerea incidenței metastazelor unor tumori. 29.5. IMUNITATEA MEDIATĂ DE CELULELE T (IMCT) Celula tumorală expune pe suprafața ei antigene asociate cu moleculele CMH I, dar elimină și molecule solubile, care sunt preluate de CPA și prezentate limfocitelor Th. Acestea secretă IL-2, activatoare pentru toate tipurile de celule cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt preluate de CPA și prezentate limfocitelor Th. Acestea secretă IL-2, activatoare pentru toate tipurile de celule cu funcție imunitară, specifică sau nespecifică. Antigenele exprimate pe suprafața celulelor tumorale activează răspunsul IMC, iar antigenele solubile stimulează sinteza anticorpilor. Imunitatea antitumorală mediată de celulele T este analoagă ca mecanism răspunsului imun față de alți antigene T-dependente (de exemplu, antigenele CMH). Experiențele in vitro au evidențiat că antigenele tumorale stimulează, în grade diferite, proliferarea tuturor subpopulațiilor de limfocite T (Th, Ts, Tc). Funcțiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
diminuarea ratei de creștere a tumorii și creșterea nivelului de prezentare a antigenelor tumorale de către celulele maligne, prin modularea exprimării moleculelor CMH. În cea de a doua etapă, celulele Tc asigură protecția imună față de creșterea tumorii. Celulele efectoare ale imunității mediate celular, specifică și nespecifică, sunt eficiente în detectarea și liza celulelor tumorale izolate și transplantate. Deoarece detectează celulele tumorale izolate, ele sunt eficiente în prevenirea metastazelor, dar sunt ineficiente față de celulele care au constituit deja o microtumoră. Arginina (Arg) este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
schimbarea specificității antigenice a suprafeței celulei maligne, dar selectează celulele care au suferit modificarea antigenică și astfel au devenit rezistente la acțiunea efectorilor imunitari. Diminuarea reactivității imunitare pe cale naturală sau artificială este însoțită de creșterea incidenței neoplaziilor. Imunosupresia naturală este mediată de limfocitele Ts. Antigenele tumorale par să activeze mai ușor celulele Ts decât limfocitele Th. Limfocitele Ts sunt mai numeroase la pacienții neoplazici și pot să represeze răspunsul imun până la ineficiență totală. Reactivitatea imunitară poate diminua datorită mascării antigenelor tumorale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
indirectă a P53, prin intermediul PUMA (Yu și colab., 2003). Gena Noxa conține în promotor un singur element de răspuns la P53. Noxa codifică pentru o proteină având numai domeniu BH3, structura acestei proteine sugerând că ea contribuie la calea apoptotica mediată de P53 într-o manieră asemănătoare cu BAX și PUMA. Expresia sa este indusă de radiațiile X (Oda și colab., 2000). P53 promovează eliberarea cyt c din mitocondrie prin intermediul activării proteinelor purtătoare de domeniu BH3 și astfel este implicată în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
încă identificate sau a unor mecanisme epigenetice care modifică expresia sa. Deoarece aif este exprimată la nivele ridicate în celulele epiteliale colorectale comparativ cu celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006). 30.2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul, transmit semnale apoptotice și aparțin suprafamiliei genice a receptorilor factorilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivele ridicate în celulele epiteliale colorectale comparativ cu celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006). 30.2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul, transmit semnale apoptotice și aparțin suprafamiliei genice a receptorilor factorilor de necroză tumorală (TNFR - tumor necrosis factor receptor), care posedă domenii extracelulare bogate în cisteină. De
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
g) Caspaza-8 clivează procaspaza-3 în caspază-3 activă; h) Caspaza-3 scindează I-CAD, care astfel nu mai poate inhiba activitatea lui CAD; i) CAD pătrunde în nucleu și clivează ADN în fragmente de câte 180 perechi de nucleotide. Această cascadă proteolitică mediată de caspaze este punctul central al procesului apoptotic. CD 95 joacă un rol fundamental mai ales în apoptoză pentru trei tipuri de celule: deleția periferică a celulelor T mature la sfârșitul unui răspuns imun; distrugerea unor celule infectate de virusuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
capacități de legare la ADN, se localizează în nucleoli în cazul supraexprimării și activează apoptoza prin clivarea caspazei-6, dependentă de localizarea nucleară. DEDD nuclear blochează transcripția dependentă de ARNpolimeraza I în nucleoli (Schickling și colab., 2001). 30.3. SUPRESIA APOPTOZEI MEDIATĂ DE PROTEINELE DIN FAMILIA INHIBITORILOR APOPTOZEI IAP Apoptoza joacă un rol major în timpul dezvoltării embrionare (Meier și colab., 2000), iar dereglarea balanței dintre inhibitorii și activatorii apoptozei în perioada postnatală, determină o serie de afecțiuni neurodegenerative și maligne (Friedlander, 2003
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are capacitatea de a interacționa cu una sau mai multe caspaze. Domeniul BIR1 al proteinelor XIAP, c-IAP1, c-IAP2 și NAIP este cel mai puțin conservat și nu inhibă caspazele. 30.3.1.2. Domeniul CARD Un astfel de domeniu, care mediază atât oligomerizarea cu alte proteine care conțin astfel de domenii, cât și homodimerizarea (Weber și Vincenz, 2001), este întâlnit în structura ambelor proteine cIAP, fiind situat între domeniile BIR și domeniul RING din regiunea carboxi-terminală. Până în momentul de față, semnificația
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]