6,925 matches
-
în lanțurile de semnale care reglează creșterea și diviziunea celulelor eucariote (fig. 19.2). Produșii proteinici ai unor protooncogene (sis, erb, src, myc, ras) sunt preluați de către unii receptori localizați în membrana celulară și conduși la nucleu unde intervin în activarea anumitor gene. Ei se leagă la ADN, acționând ca reglatori ai transcripției genice. Aceste procese s-au dovedit a fi incomparabil mai complexe decât s-a crezut inițial. Produșii protooncogenelor au proprietăți bine definite și intervin în diferite puncte din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în cultură, utilizând material genetic izolat din celule tumorale de origine nonvirală. Celulele transfectate au primit ADN modificat al celulelor tumorale și acesta a fost analizat, revelându-se prezența oncogenelor. S-a putut face distincția între două forme diferite de activare a oncogenelor: 1) hiperactivarea protooncogenelor celulare normale, care astfel devin oncogene celulare printr-un dereglaj cantitativ în sinteza produsului lor normal; 2) sinteza unui produs modificat al protooncogenei, astfel că acesta nu mai are capacitatea de a asigura reglarea normală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription = transductori de semnale și activatori ai transcrierii) leagă tirozinkinazele receptoare de o serie de sisteme de semnalizare intracelulare, incluzând factori de transcriere, unele dintre ele servind ca adaptori care cuplează tirozinkinazele receptoare la activarea proteinelor RAS. În genomul mamiferelor au fost identificate trei tipuri de protooncogene ras foarte înrudite. Activarea unei protooncogene ras generează carcinomul de vezică urinară, la om. Aproximativ 20% dintre neoplaziile umane se datorează activării protooncogenei ras. Deoarece au fost identificate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
receptoare de o serie de sisteme de semnalizare intracelulare, incluzând factori de transcriere, unele dintre ele servind ca adaptori care cuplează tirozinkinazele receptoare la activarea proteinelor RAS. În genomul mamiferelor au fost identificate trei tipuri de protooncogene ras foarte înrudite. Activarea unei protooncogene ras generează carcinomul de vezică urinară, la om. Aproximativ 20% dintre neoplaziile umane se datorează activării protooncogenei ras. Deoarece au fost identificate în genomul unor specii îndepărtate din punct de vedere filogenetic, precum drojdia de bere S. cerevisiae
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adaptori care cuplează tirozinkinazele receptoare la activarea proteinelor RAS. În genomul mamiferelor au fost identificate trei tipuri de protooncogene ras foarte înrudite. Activarea unei protooncogene ras generează carcinomul de vezică urinară, la om. Aproximativ 20% dintre neoplaziile umane se datorează activării protooncogenei ras. Deoarece au fost identificate în genomul unor specii îndepărtate din punct de vedere filogenetic, precum drojdia de bere S. cerevisiae, viermele nematod C. elegans și specia umană H. sapiens, înseamnă că protooncogenele au fost bine conservate în cursul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
organismul uman, GTP-azele membranare se detectează în toate tipurile de celule. În absența semnalelor extracelulare pentru funcționarea protooncogenei ras, proteina RAS se află în stare inactivă, stare în care leagă o singură moleculă de guanozin-difosfat (GDP). Când semnalele extracelulare induc activarea proteinei RAS, aceasta convertește GDP (guanozin-difosfat) în GTP (guanozin-trifosfat), al doilea acumulator celular de energie, după ATP. Prin hidroliză, GTP eliberează energia și se convertește în GDP. Formarea GDP se asociază cu trecerea proteinei RAS în forma sa inactivă. Durata
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în regiunea care codifică pentru secvența reglatoare N-terminală a proteinei RAF 1 conduce la sinteza unei proteine RAF 1 permanent activă, caracteristică stării de transformare malignă. În stare inactivă, RAF 1 blochează activitatea mitogenă a proteinei P21 RAS. Cheia activării genei ras, ca răspuns la factorii mitogeni, pare a fi un factor Sos, de schimbare a nucleotidului cu guanină. Acesta se asociază cu tirozinkinazele receptoare, prin molecule adaptoare care conțin domenii SH2 și SH3. Asocierea activează proteina RAS în aval
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este de a cupla RAF protein-serin/treoninkinaza la stimularea prin factorul de creștere al proteintirozinkinazelor receptoare. Nu este exclus ca RAS să interacționeze și cu alți efectori, inclusiv GAP sau NF1. Legarea factorului de creștere activează tirozinkinazele receptoare, conducând la activarea RAS, RAF și MAP-kinazei. Fosforilarea activează apoi factorii de transcriere, conducând la inducția tranzientă a lui c-fos și c-jun, precum și a altor gene imediat timpurii. Protooncogenele codifică pentru factorii de transcriere care sunt elementele terminale ale căilor de transducție a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
factorii de transcriere care sunt elementele terminale ale căilor de transducție a semnalului ce activează expresia unor gene țintă critice, convertind acțiunea tranzientă a factorilor extracelulari de creștere într-o modificare de lungă durată în expresia genică, rezultatul final fiind activarea proliferării celulare. Alterarea activității protooncogenelor conduce la blocarea funcției lor normale de reglare a diviziunii celulare și, în condiții specifice, la instalarea stării de transformare malignă. Protooncogena c-mos codifică pentru o proteină citoplasmatică, a cărei funcție constă în fosforilarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau de gena virală, grăbește intrarea celulelor în diviziune, chiar dacă acestea nu și-au săvârșit sinteza ADN. Genele pentru tirozin-kinaze constituie un grup mare de protooncogene, cu peste două duzini de membri, clasificate în două familii mari, kinaze-receptor și kinaze-nonreceptor. Activarea acestor gene ca oncogene este consecința unor alterări moleculare, rezultatul fiind creșterea activității lor și stimularea diviziunii celulare. Unii dintre produșii oncogenici din această categorie derivă din receptori ai unor cunoscuți factori de creștere, ceea ce denotă că funcția lor normală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
H-ras, care devine oncogenă celulară. Structura proteinei RAS activă (care leagă GTP) și a celei inactive (care leagă GDP) a fost studiată comparativ și s-a dedus că proteina activată de GTP își schimbă conformația. Nu se cunoaște originea semnalului activării / inactivării RAS. Unele protooncogene codifică pentru factori de transcriere genică. Transcrierea genică este considerată ultima țintă pentru activitatea protooncogenelor. Unele proteine protooncogenice acționează direct în nucleu unde controlează expresia genelor celulare implicate în reglarea proliferării. Aceste gene dirijează sinteza de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
AL TREILEA MESAGER” care convertește răspunsul pe termen scurt (ce apare în decurs de câteva minute de la stimulul primar) în răspunsuri celulare pe termen lung, care durează ore sau chiar zile. Deoarece reglarea expresiei protooncogenelor nucleare este intrinsecă funcției lor, activarea protooncogenelor nucleare apare adeseori printr-o dereglare a expresiei lor. S-a constatat că gena c-myc este o țintă frecventă de integrare a ADN proviral și pentru rearanjări cromozomale, ambele evenimente promovând exprimarea lui c-myc, fie la nivel înalt, fie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
NF1, care reglează, inhibând RAS, prin stimularea activității GTP-azice. Proteina RAS joacă un rol central în semnalizarea proliferării celulare, ca răspuns la stimularea receptorilor factorilor de creștere. Aceasta este activată în aval de protein-tirozinkinaze și servește, la rândul său, în activarea RAF protein-serin/treoninkinazei. Multe protein-serin/treoninkinaze pot fi activate ca proteine oncogene, fie prin expresia anormală, fie prin deleția domeniilor reglatoare. Aceste kinaze includ RAF și membrii familiei C de protein kinaze care funcționează ca efectori în aval, în căile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aval, în căile de transducție a semnalului, inițiate de legarea factorilor de creștere la receptorii membranari. În particular, RAF joacă un rol central în transducția semnalului din receptorii protein tirozin-kinazei, fiind activată în aval de RAS și apoi servind la activarea unei cascade de protein kinaze, care în cele din urmă declanșează proliferarea celulară. Astfel, activitatea proteinserin/treonin-kinazelor, ca proteine oncogenice, extinde conceptul potrivit căruia transformarea celulară este consecința dereglării activității unei enzime care în mod normal transduce semnalele intracelulare, prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
domeniu extracelular de legare a ligandului, un domeniu transmembranar și 1-2 domenii intracelulare cu funcție catalitică de kinaze. Rolul lor este de a transduce semnalele mitogene. De cele mai multe ori, legarea factorului de creștere produce dimerizarea receptorului. Dimerizarea este urmată de activarea funcției kinazice intrinsece, cu autofosforilarea ulterioară a resturilor specifice de tirozină. Resturile fosforilate mediază legarea specifică a proteinelor citoplasmatice cu rol de semnalizare, care conțin două domenii de omologie cu src desemnate SH2 (acronimul derivă de la Src Homology-2). În anul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
keratocitei (KGF), acesta din urmă fiind identificat ca mitogen pentru celulele epiteliale. Prima genă identificată din această familie a fost int-2, o oncogenă decelată inițial la șoarece, în carcinomul mamar indus de MMTV (Mouse Mamary Tumor Virus), ca țintă pentru activarea prin inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor int-2 și fgf-5 apare ca rezultat al dereglării transcrierii care determină supraexpresia constitutivă a produșilor polipeptidici normali. Transformarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o oncogenă decelată inițial la șoarece, în carcinomul mamar indus de MMTV (Mouse Mamary Tumor Virus), ca țintă pentru activarea prin inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor int-2 și fgf-5 apare ca rezultat al dereglării transcrierii care determină supraexpresia constitutivă a produșilor polipeptidici normali. Transformarea prin oncogene din familia FGF este consecința stimulării autocrine a celulei, printr-un factor de creștere la care ea răspunde în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau de la starea normală a citodiferențierii, spre o evoluție malignă. Factorul de transcriere este o moleculă proteinică care are un domeniu de legare la ADN bogat în arginină și lizină, cu încărcătură netă pozitivă și un alt domeniu implicat în activarea transcrierii genice. Unii factori de transcriere sunt de tip LEUCINĂ - ZIPPER (LZ), având în secvențele lor repetiții de câte 4-5 resturi leucină separate de câte 6 resturi de diferiți alți aminoacizi, astfel că repetițiile leucinice iau configurații de α-helix și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
se leagă la o secvență din ADN ce reprezintă elementul de răspuns la hormoni, desemnat HRE (acronim derivat de la Hormone Responding Element). Secvența HRE este parte componentă a regiunii reglatoare a numeroase gene implicate în citodiferențiere, fiind un element de activare a transcrierii genice normale. Complexul AP 1 este blocat de complexul ERB A-RARA, astfel că genele a căror transcriere este controlată de AP 1 vor fi blocate în funcționarea lor de complexul ERB A-RARA. În cazurile de leucemie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
urmare a unor mutații multiple în domeniul de legare a ligandului, de la capătul carboxi. Proteina oncogenică ERB A acționează ca un mutant dominant negativ care interferă cu expresia normală a genelor inductibile pentru hormonul tiroidian. Legarea hormonului de receptor determină activarea transcrierii. În absența hormonului, receptorul hormonului tiroidian acționează ca represor. Legarea hormonului convertește complexul format într-un activator care stimulează transcrierea genelor inductibile prin hormonul tiroidian. Proteina oncogenică ERB A își păstrează capacitatea de a se lega la ADN și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
astfel la transformarea celulară. Proteinele JUN și FOS, codificate de genele jun și fos, sunt componente ale factorului de transcriere AP-1. Identificarea proteinelor JUN și FOS a reprezentat prima demonstrație a faptului că proteinele oncogene funcționează în mod normal prin activarea expresiei genice, ca răspuns la semnalele care stimulează proliferarea celulară. Proteinele codificate de alte oncogene, precum erb A și rel, acționează mai curând ca represori constitutivi și nu ca activatori ai genelor țintă. Există o asemănare frapantă între secvența de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mod normal heterodimeri cu altă proteină celulară numită MAX (fig. 19.4). Heterodimerii se leagă cu mare afinitate la o secvență țintă CACGTG și reprezintă forma funcțională a lui MYC, în celule. MYC conține la capătul amino un domeniu de activare a transcrierii și stimulează expresia genelor care conțin situsuri de legare MYC-MAX. MAX nu are domeniu de activare și legarea homodimerilor MAX-MAX la ADN are valoare de represori ai transcrierii. O altă proteină, numită MAD, care dimerizează cu MAX, servește
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la o secvență țintă CACGTG și reprezintă forma funcțională a lui MYC, în celule. MYC conține la capătul amino un domeniu de activare a transcrierii și stimulează expresia genelor care conțin situsuri de legare MYC-MAX. MAX nu are domeniu de activare și legarea homodimerilor MAX-MAX la ADN are valoare de represori ai transcrierii. O altă proteină, numită MAD, care dimerizează cu MAX, servește ca antagonist pentru funcția lui MYC, intrând în competiție cu MAX sau acționând direct, pentru a represa transcrierea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
glicina, iar în proteina oncogenei H-ras, din linia celulară transformată EJ, se află valina. Studiile ulterioare asupra oncogenelor ras din diferite tumori au evidențiat faptul că mutațiile punctiforme care conduc la substituția unui singur aminoacid reprezintă o caracteristică universală a activării ras. Multe substituții ale aminoacidului glicina din poziția 12, cu diferiți aminoacizi, alții decât valina, activează potențialul transformant al produsului protooncogenei ras, convertind-o într-o oncogenă celulară potentă. Dar, în afară de poziția 12, pozițiile 13 și 61 sunt supuse mutației
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
limfomului Burkitt. În 16% dintre cazurile de limfom Burkitt, protooncogena c-myc este translocată din cromozomul 8 în cromozomul 22, într-o regiune în care se află, de asemenea, gene pentru imunoglobuline. Modificările cantitative în funcționarea protooncogenelor apar ca urmare a activării acestora sub influența promotorilor și amplificatorilor (enhancer) virali care, prin natura lor, sunt foarte puternici. Influența se exercită în condițiile inserției provirale în imediata vecinătate a protooncogenei. În asemenea condiții, rata transcrierii protooncogenei este foarte mare și, deși ea rămâne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]