6,925 matches
-
realizează amplificarea protooncogenei asociată cu conversia sa în oncogenă celulară. Agenții mutageni și/sau carcinogeni pot induce modificarea stării fizice a cromatinei. Trecerea cromatinei din starea condensată, neadecvată transcrierii genice, într-o stare relaxată, favorabilă desfășurării transcrierii genice, poate condiționa activarea unor gene, inclusiv a protooncogenelor ce pot fi transcrise cu o rată mult mai mare, condiție necesară și suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Heterocromatinizarea este un mecanism eficient de reglare pe termen scurt a activității genice, la eucariote
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
condiție necesară și suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Heterocromatinizarea este un mecanism eficient de reglare pe termen scurt a activității genice, la eucariote. Modificarea stării heterocromatice a unor domenii cromatiniene poate conduce la eucromatinizarea acestora și poate antrena activarea unor gene menținute în stare silențioasă; întâmplător pot fi activate, prin niveluri înalte de transcriere, și protooncogene. Se înregistrează o perturbare a mecanismelor de control al diviziunii celulare și instalarea condiției de transformare malignă. Cercetările de biologie moleculară au identificat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
60 de protooncogene ce pot fi convertite în oncogene active, pe diferitele căi analizate anterior. Protooncogena c-fms a fost cartată în cromozomul 5. În stare de oncogenă celulară, ea induce sarcom. În cromozomul 6 se află protooncogena c-Ki-ras, care după activarea la starea de oncogenă, induce sarcom și eritroleucemie. În cromozomul 7 a fost cartată protooncogena c-erb B care, de asemenea, induce sarcom și eritroleucemie. În cromozomul 8 a fost cartată protooncogena c-myc (ca oncogenă induce carcinom și sarcom). În cromozomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de MODELUL MUTAGENEZEI PRIN INSERȚIE. Potrivit acestui model, integrarea ADN proviral într-o genă țintă specifică a celulei gazdă este un eveniment mutagenic care inițiază neoplazia. Inserția ADN proviral în gena celulară determină inactivarea acesteia, dacă este funcțională, sau dimpotrivă, activarea, dacă ea se află în stare de represie completă (inactivă). Inserția provirală poate să întrerupă secvențele reglatoare normale și să pună gena gazdă țintă sub controlul promotorului viral. Astfel, în ambele situații, virusul induce neoplazia în mod indirect, ca urmare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
promotorului viral. Astfel, în ambele situații, virusul induce neoplazia în mod indirect, ca urmare a mutațiilor în genele celulei gazdă și nu ca expresie în sine a genelor virale. Bill Hayward și Susan Astrin (1981) au dovedit experimental procesul de activare a unei gene celulare, ca urmare a inserției adiacente a unui provirus. Inserția provirusului a dus la amplificarea expresiei genei țintă prin transcrierea inițiată la nivelul promotorului proviral. Autorii au dovedit că protooncogena c-myc a fost activată în peste 80
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dintre neoplaziile aviare. LTR (acronim de la Long Terminal Repeats = lungi repetiții terminale) funcționale ale ADN proviral au fost integrate în amonte de genele c-myc. Gena c-myc a fost exprimată la nivel înalt, sub forma unor copii fuzionate ale ale transcriptului. Activarea c-myc s-a realizat fie prin integrarea LTR în aval sau în amonte, dar cu orientare de transcriere opusă față de c-myc. În ambele cazuri, LTR determină transcrierea cu o rată înaltă a c-myc, pentru că acționează nu atât ca promotor, cât
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
erb B, ras H, ras K, Fos, Myb, Fms, Mos, wnt-1, wnt3, int-2, pim-1, Lck, evi-1, hox 2.4, spi-1, fli-1, bmi-1, tpl-2, Nov, Interleukin-2, Interleukin-3, GM-CSF, CSF-1 sunt activate prin inserție retrovirală și pot deveni oncogene celulare (Cooper, 1995). Activarea c-myc a fost identificată în limfoame aviare, dar și în limfoame cu celule T, la șoarece și la bovine. Inducția retrovirală a leucemiilor mieloide și limfosarcoamelor plasmacitoide la șoarece are loc prin activarea unei alte protooncogene, desemnată myb. În acest
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și pot deveni oncogene celulare (Cooper, 1995). Activarea c-myc a fost identificată în limfoame aviare, dar și în limfoame cu celule T, la șoarece și la bovine. Inducția retrovirală a leucemiilor mieloide și limfosarcoamelor plasmacitoide la șoarece are loc prin activarea unei alte protooncogene, desemnată myb. În acest caz, inserția provirală determină trunchierea secvențelor amino- și/sau carboxi-terminale ale proteinei protooncogenei. Asemenea deleții sunt întâlnite în oncogena virală myb a virusului mieloblastozei aviare. Prin inserția provirusului retrovirusului leucemiei murine MuLV este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
intracelulare (RAS, ABL etc.); proteine nucleare care se leagă la ADN, incluzând factori de transcriere (MYC, JUN etc.); componente ale rețelei de cicline, kinaze ciclin-dependente și inhibitori kinazici care controlează progresia celulei prin etapele ciclului celular, cum ar fi PRAD1. Activarea protooncogenelor constă într-o modificare funcțională, care poate fi cantitativă (creșterea sintezei produsului genic nemodificat) sau calitativă (sinteza unui produs subtil modificat, ca urmare a mutației sau sinteza unei proteine noi dintr-o genă himeră, creată printr-o rearanjare cromozomală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asocierea a doua valine consecutive, Val654-Val655, ce substituie două izoleucine. Ambele resturi de izoleucină s-au conservat de-a lungul evoluției speciilor și o analiză computerizată sugerează că substituția resturilor Ile654 și Ile655 cu valina, ar putea favoriza dimerizarea și activarea receptorilor HER-2. Procesul de tumorigeneză implică și amplificarea genei her-2 (creșterea numarului de copii) și un nivel crescut al proteinei codificate de aceasta. Analizând polimorfismul Ala1170Pro (domeniul C-terminal al receptorului), Benz și colaboratorii (2006) au observat că amplificarea her-2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
domeniul C-terminal al receptorului), Benz și colaboratorii (2006) au observat că amplificarea her-2 în cancerul mamar este invariabil monoalelică. Receptorul HER-2 există ca monomer și poate forma dimeri (homodimeri sau heterodimeri) (Alroy și Yarden 1997). Dimerizarea este esențială pentru activarea receptorului, HER-2 preferând heterodimerizarea cu un alt receptor din familia HER (Graus-Porta și colab., 1997). Cel mai activ dimer este HER-2/HER-3, urmat de dimerii HER-2/HER-4 și HER-2/HER-1. Heterodimerizarea este un mod de amplificare și diversificare a semnalului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a identificat heregulina (HRG) ca un ligand candidat pentru HER-2. HRG este o proteina de 45 kDa similară altor membrii ai familiei liganzilor EGF. Ea exista în multiple izoforme fiind cunoscută și ca NDF (Reese și colab., 1997). Aceasta induce activarea receptorului acetil colinei și a factorului de creștere glial. Totuși, cu toate că a fost descoperită datorită capacității sale de a induce fosforilarea tirozinei HER-2, HRG nu se leagă singură, direct la HER-2. HRG se leagă specific la moleculele de HER-3 sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclului celular ca p27 și p130 (Sliwkowski și colab., Imunogenetică și Oncogenetică 351 1999), poate induce rezistența celulelor tumorale la mecanismele de apărare a gazdei, poate afecta morfogeneza, pe calea E-caderinelor, și angiogeneza indusă de VEGF (Petit și colab., 1997). Activarea receptorilor poate determina aneuploidia și instabilitatea cromozomală. Astfel, s-a observat la șoarecii transgenici HER-2 că instabilitatea cromozomală este asociată cu tumorile HER-2 pozitive (Jeruss și colab., 2003). De asemenea, activarea receptorilor HER-2 sau EGFR care inițiază calea de semnalizare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și angiogeneza indusă de VEGF (Petit și colab., 1997). Activarea receptorilor poate determina aneuploidia și instabilitatea cromozomală. Astfel, s-a observat la șoarecii transgenici HER-2 că instabilitatea cromozomală este asociată cu tumorile HER-2 pozitive (Jeruss și colab., 2003). De asemenea, activarea receptorilor HER-2 sau EGFR care inițiază calea de semnalizare PI3K-AKT, poate duce la creșterea nivelului survivin, un inhibitor al apoptozei (Sanuma și colab., 2005). Gena her-2 este supraexprimată pe suprafața celulelor tumorale HER-2 pozitive la un nivel de 10 până la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
localizări tumorale cu toate că amplificarea pare să fie o condiție esențială pentru nivelele crescute ale proteinei. Mecanismul oncogenezei ce include amplificarea genei her-2 și nivelul crescut al proteinei codificată de aceasta nu este încă elucidat, însă, se presupune că el implică activarea căii de transducție a semnalului, atunci când receptorul este activat . Expresia HER-2 poate fi detectată în blaștii pacienților cu neoplasme hematologice, inclusiv leucemia acută limfoblastică. Supraexpresia her-2 apare în cancerele mamare, ale vezicii urinare, cervicale, colorectale, gastrice, pulmonare, ovariene, de prostată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fenotipului tumorigenic al hibrizilor, nefiind o reversie completă a transformării celulare spre fenotipul normal. Constatarea a stat la originea unei concluzii remarcabile pentru înțelegerea fenomenului de transformare malignă și anume că DEZVOLTAREA UNUI FENOTIP PE DEPLIN MALIGN ARE LA BAZĂ ACTIVAREA UNEI ONCOGENE DOMINANTE, ASOCIATĂ CU PIEDEREA FUNCȚIEI UNEI GENE SUPRESOARE DE TUMORI (GST). Cele două evenimente sunt independente, deoarece cele două tipuri de gene aparțin unor categorii distincte de entități funcționale ale genomului normal, controlând procese esențiale pentru funcționarea unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
SUPRESOARE DE TUMORI (GST). Cele două evenimente sunt independente, deoarece cele două tipuri de gene aparțin unor categorii distincte de entități funcționale ale genomului normal, controlând procese esențiale pentru funcționarea unei celule eucariote. Dacă într-o celulă oarecare, evenimentul de activare a oncogenei este coincident cu cel de pierdere a funcției unei GST, în acea celulă se instalează ireversibil condiția transformării maligne. Aceasta condiționare reciprocă a fost o condiție esențială în salvarea vieții, altfel transformarea malignă s-ar fi produs mult
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
multiple cancere în diferite organe. Forma activă a proteinei P53 de la om este un tetramer de patru subunități identice, fiecare având 393 aminoacizi și cinci regiuni înalt conservate desemnate I-V (fig. 20.1B). Prima regiune aparține unui domeniu de activare a transcripției, pe când regiunile II-V aparțin domeniilor de legare la ADN cu specificitate de secvență. Capătul carboxil, dincolo de aminoacidul 300 are un domeniu de legare nespecifică la ADN și un domeniu de tetramerizare. Proteinele codificate de deoxiribovirusurile oncogene se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformate cu virusul SV40, formează un complex proteinic cu antigena T codificată de genomul acestui virus, P53 asigurând stabilitatea complexului. Deși gena p53 este o GST, produsul său - proteina P53 - acționează ca activator al transcrierii. Ea conține un domeniu de activare înrudit cu acela al altor factori de transcriere. Domeniul de activare stimulează expresia genică după legarea la o anumită secvență dintr-un ADN heterolog, adică din altă genă, nelincată cu gena codificatoare. Rezultă că proteina P53 are rolul de a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codificată de genomul acestui virus, P53 asigurând stabilitatea complexului. Deși gena p53 este o GST, produsul său - proteina P53 - acționează ca activator al transcrierii. Ea conține un domeniu de activare înrudit cu acela al altor factori de transcriere. Domeniul de activare stimulează expresia genică după legarea la o anumită secvență dintr-un ADN heterolog, adică din altă genă, nelincată cu gena codificatoare. Rezultă că proteina P53 are rolul de a se lega la ADN, cu specificitate de secvență. Ea activează transcrierea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
heterolog, adică din altă genă, nelincată cu gena codificatoare. Rezultă că proteina P53 are rolul de a se lega la ADN, cu specificitate de secvență. Ea activează transcrierea genelor implicate în reglarea proliferării celulare. Proteinele mutante P53 sunt deficiente în activarea transcrierii acestor gene. Activitatea proteinei P53 normale este blocată după legarea cu antigena T de SV40, cu antigena E1B, de adenovirus, și cu antigena E6 a virusului papiloma uman, precum și proteina codificată de oncogena celulară mdm-2, toate acestea anulând funcția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și deci o P53 mutantă nu pot fi blocate în G1 și pot lua calea transformării maligne. Sub acțiunea unor agenți carcinogeni inductori ai unui proces de instabilitate genomică asociat cu modificări numerice (aneuploidii) sau structurale (aberații cromozomale) se produce activarea anormală a transcrierii genei p53, ceea ce contribuie la accelerarea progresiei tumorale. Bert Vogelstein și colaboratorii (1989) au dovedit pentru prima dată că numeroase tumori umane se dezvoltă ca urmare a inactivării sau mutației genei supresoare de tumori p53. Mutațiile constitutive
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce se asociază cu debutul evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele transformate malign acumulează cu rată foarte înaltă mutații și totodată permit manifestarea unor mutații „interzise”, care în celulele normale au efect letal. Celula malignă se caracterizează printr-o mare permisivitate mutagenică, în ea mutațiile atingând nivelul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au dovedit a fi reprezentate de pierderea (deleția) ambelor copii funcționale ale genei susceptibilității la retinoblastom, prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, existenți într-o celulă normală. Cercetările au relevat faptul că, mai curând pierderea (deleția) și nu activarea funcției genei retinoblastomului stă la baza fenotipului malign, de unde s-a dedus că gena susceptibilității la retinoblastom este o genă de supresie tumorală (GST). Cavenee și colaboratorii (1983) au prelevat chirurgical material tumoral de la pacienții cu retinoblastom sporadic și au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aceste ținte nu sunt încă cunoscute, o asemenea afirmație rămâne doar o simplă speculație (Stanbridge, 1990). Este însă bine cunoscut faptul că cele mai multe celule hibride netumorigenice păstrează proprietățile lor transformate în culturi in vitro. De aici autorul trage concluzia că activarea oncogenelor implicate în conferirea fenotipului transformat contribuie și este de fapt necesară pentru procesul de transformare, dar rămâne insuficientă pentru progresia acestuia spre starea de malignizare. Analiza țesuturilor care reprezintă stadii preneoplastice în cancerele umane în modele experimentale de carcinogeneză
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]