9,837 matches
-
neîncredere în primii ani ai secolului XX, ipoteza lui Amedée Borrel a căpătat, mai curând decât se credea, noi argumente, care au ridicat-o la rangul de teorie. Aceasta înseamnă că încă de la sfârșitul primului deceniu al respectivului secol, oncologia virală a luat un mare avânt. În continuare, vom trece sumar în revistă realizările intrate în istoria acestei discipline. Desigur că primele dintre ele se referă la patologia animală. Dar în afară de importanța lor pentru medicina veterinară, ele se constituie în trepte
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vom trece sumar în revistă realizările intrate în istoria acestei discipline. Desigur că primele dintre ele se referă la patologia animală. Dar în afară de importanța lor pentru medicina veterinară, ele se constituie în trepte de înțelegere privind aspectele și mecanismele carcinogenezei virale la specia umană. Descrisă în premieră de medicul veterinar maghiar József Marek în 1907,14 această boală a găinilor este cronologic prima entitate clinică infecțioasă cunoscută ca fiind produsă de un virus oncogen (Gallid herpesvirus 2). De precizat însă că
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
14 această boală a găinilor este cronologic prima entitate clinică infecțioasă cunoscută ca fiind produsă de un virus oncogen (Gallid herpesvirus 2). De precizat însă că atunci, în 1907, au fost descrise doar manifestările clinice (tulburările oculare și neuronale), etiologia virală fiind evidențiată de Pappenheiner și colab. în 1928 (apud L. N. Payne 15). Vlăstar al unei familii de țărani din satul Vágszerdahelyen (azi Horná Streda, Slovacia), József Marek s-a născut în 18 martie 1868. Copil dotat la învățătură, a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de căpătâi pentru medicii veterinari de pretutindeni. În 1938, József Marek a fost ales membru al Academiei Ungare de Științe. Savantul a fost recompensat cu numeroase premii și distincții internaționale pentru realizările sale științifice. Boala Marek, care este o boală virală neoplazică înalt contagioasă printre galinacee, se caracterizează prin formarea de limfoame ce reprezintă infiltrări limfocitare în structura nervilor și a aparatului vizual (Fig. 1-44, 45, 46). Un fapt semnificativ care poate fi extra polat în patologia umană este acela că
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cel care l-a pus în evidență, nu a însemnat că acest agent filtrabil numit în epocă „Tumor 1 Agent“, nu a continuat să-i intereseze pe alții. Dimpotrivă, tumorigeneza obținută cu ajutorul unor filtrate, care a readus încrederea în teoria virală a cancerului, a devenit o preocupare constantă în deceniul 1930-1940. Cei care s-au lansat în asemenea investigații se așteptau la găsirea unor modele patogenice care să poată fi extrapolate și la neoplaziile umane. Fără îndoială că s-au obținut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în asemenea investigații se așteptau la găsirea unor modele patogenice care să poată fi extrapolate și la neoplaziile umane. Fără îndoială că s-au obținut și câteva asemenea repere, dar câștigul cel mai spectaculos nu s-a limitat la oncologia virală, ci la apariția și dezvoltarea vertiginoasă a unei noi științe: biologia celulară și moleculară. În 1930, tânărul histolog belgian Albert Claude (laureat Nobel în 1974, alături de George E. Palade și de Christian de Duve) pe atunci proaspăt acceptat de Simon
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
analogul in vitro al tumorilor de la găină). Prin această metodă, concentrația de virus infectat a putut fi determinată prin titrarea unor diluții succesive. Respectiva tehnică a permis de asemenea separarea virusurilor individuale și a fost esen țială pentru identificarea mutantelor virale termosensibile care au stat la baza identificării genei src (de la „sarcoma“, apoi v-src) ca fiind gena RSV responsabilă cu potențialul transformant al virusului. Această genă a permis ulterior descoperirea genei c-src, prima protooncogenă celulară, ca și identificarea homeodomeniilor src (SH2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
galinaceelor, pus în evidență de Peyton Rous în 1911. Lucrările ulterioare ale lui Harward Temin și, independent de el, ale lui David Baltimore, au adus în orizontul cunoașterii și enzima catalizatoare a procesului, reverstranscriptaza (ADN polimeraza-ARN dependentă), prezentă în particulele virale purificate. Atât H. Temin cât și D. Baltimore au arătat că pentru a înscrie în molecula de ADN mesajul adus de un ARN (in spe mesajul oncogen al virusului Rous, deci al unui retrovirus), revers transcriptoza utilizează un ARN monocatenar-matrice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de circulație: el nu se poate transmite decât de la un ADN (conservator de bioinformație) la un ARN mesager. Iată că în cazul virusurilor ARN cu potență oncogenă (toate retrovirusurile animale sau umane), informația inductoare de carcinogeneză trece de la ARN-ul viral al ADN-ul celulei victimă, operația fiind catalizată de reverstranscriptază. De notat că pentru aceste lucrări efectuate cu virusul oncogen Rous, H. Temin și D. Baltimore au fost distinși în 1975 cu premiul Nobel pentru fiziologie și medicină (din păcate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să se metastazeze, în timp ce la iepurii sălbatici, în marea majoritate a cazurilor se dezvoltau aceleași papiloame (benigne). Așa cum am precizat anterior, atras de spectaculozitatea experimentelor colegului său de la Rockefeller Institute (Shope), Peyton Rous a revenit în câmpul cercetărilor de oncologie virală. Cu John W. Beard, în același an 1935, apoi cu J. G. Kidd și J. W. Beard în 1936, P. Rous a confirmat concluziile lui Shope, stăruind asupra faptului că malignitatea virusului papilomului de la iepure este în mare măsură dependentă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
E. Shope cât mai ales alți cercetători care i-au urmat, au dovedit că există o imunitate încrucișată între virusul papilomului Shope și cel al mixomatozei de la aceeași specie. Fenomenul este ciudat, deoarece acești doi agenți infecțioși aparțin unei familii virale diferite: virusul mixomatozei iepurelui este un poxvirus (genul Leporipoxvirus), iar virusul papilomului Shope (Cotontail Rabbit Papilloma Virus - CRPV - Papillomavirus sylvilagi) este un membru al familiei Papillomaviridae, genul Kappapapillomavirus). Nu peste mult timp, avea să se producă și o „surpriză“ epidemiologică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
constatare un subiect de meditație pentru oncologi, care-și puneau pentru prima oară problema dacă nu cumva un astfel de mod de transmitere nu funcționează și în infecțiile cu virusuri oncogene umane. Virusul tumorigen Lucké (primul virus herpes-cancer asociat) Oncogeneza virală nu este proprie doar homeotermelor, ci și poikilotermelor. În 1934, medicul militar american Balduin Lucké (1889-1954) a descris adenocarci nomul renal la broasca leopard (Rana pipiens), aducând abia patru ani mai târziu argumentele peremptorii din care reieșea că acest tip
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și inițierile tumorale depistate histopatologic. Confirmarea etiologiei herpetice a carcinomului renal al broaștei a fost făcută de un cunoscut specialist în microscopie electronică, Don W. Fawcett, care în 1956 a pus în evidență în țesutul renal al broaștelor afectate particule virale herpetice.29 Don W. Fawcett (1917-2009) de la Departamentul de Anatomie al Universității Harward (Medical School, Boston), a fost un pionier al electronomicroscopiei și unul din cei mai cunoscuți practicieni ai studiului organizării celulelor și țesuturilor. Biologia celulară reține câteva dintre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că o mare parte dintre aceste sute de tulpini de herpesvirusuri se caracterizează prin faptul că dau o infecție productivă. Aceasta înseamnă că într-o anumită perioadă a ciclului lor evolutiv nu se află în stare de latență, ADN-ul viral fiind integrat în cel al celulei gazdă. Există, de fapt, un fel de joc „de-a v-ați ascunselea“, în care virusurile her petice rămân fie inactive (ascunse în genomul celular), fie își fac apariția, devenind patogene în sens productiv
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ați ascunselea“, în care virusurile her petice rămân fie inactive (ascunse în genomul celular), fie își fac apariția, devenind patogene în sens productiv sau în sens carcinogen. În interiorul unei incluzii nucleare și în citoplasmă se remarcă o mulțime de particule virale. La unele dintre virusurile herpetice cu potență oncogenă, atât virulența citocidă cât și generarea de neoplazii depind fie de macroclimat (factorii climatici, de pildă), cât și de structura și funcționalitatea organismului receptor, în ultimă instanță a celulei gazdă. Un exemplu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
citocidă (care distruge celulele infectate) și infecția transformantă - tumorigenă depinde de anotimp, mai exact, de temperatura ambientală. În timpul verii, când temperatura apei tinde către 30° C, afla herpesvirusul Lucké are o acțiune cancerigenă. Este o perioadă în care ADN-ul viral integrat se află într-o „latență activă“, în sensul că este capabil să transmită unor celule un mesaj tumorigen. Evident, în acest sezon virusul nu poate fi izolat, lipsa de productivitate se traduce prin absența particulelor virale. Iarna, în schimb
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care ADN-ul viral integrat se află într-o „latență activă“, în sensul că este capabil să transmită unor celule un mesaj tumorigen. Evident, în acest sezon virusul nu poate fi izolat, lipsa de productivitate se traduce prin absența particulelor virale. Iarna, în schimb, virusul Lucké devine productiv, se multiplică activ și ucide o parte din celulele tumorale pe care el le-a generat în cursul verii. Așa se explică fenomenul ciudat al regresiei și dispariției spontane a unor tumori deja
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fost pus în evidență și chiar 20 de ani după aceea, atât Bittner cât și contemporanii săi nu au avut condițiile teoretice și practice pentru a sesiza influența etiopatologică a factorilor genetici și hormonali, care, în alianță cu agentul viral transmis prin laptele matern, contribuie la originea cancerului mamar. Abia în 1966 s-a putut dovedi că așa-zisul „milk factor“ al lui Bittner era un virus care rămâne latent în perioada timpurie a vieții unei șoricioaice tinere și produce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la oncogeneza plurifactorială la om include „virusul human-T cell lymphotropic I“ (HTLV-1) și XMRV, în timp ce polyomavirusul murin este strâns înrudit cu „human Merkel cell polyomavirus“, care cauzează la om majoritatea formelor de carcinoame cu celule Merkel. Virusurile polioma Acești agenți virali oncogeni, descoperiți inițial la șoareci, produc neoplazii la o mare varietate de specii animale. Așa cum am precizat mai înainte, primul reprezentant polioma (cel de la șoarece) a fost descoperit în 1953 de către Ludwik Gross. Această prioritate a sa a trebuit însă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mod natural mai multe specii de maimuțe, aparține Bernicei Eddy. Controlând în 1960 culturile celulare de rinichi de maimuță utilizate la prepararea vaccinului antipoliomielitic (după metoda Sabin), a observat degenerarea vacuolizantă a unora dintre aceste celule. Suspectând existența unei infecții virale supraadăugate, Bernice Eddy a inoculat hamsteri cu extracte obținute din celulele renale de maimuță, folosite ca substrat. Deoarece această descoperire sugera că la milioane de copii și adulți din întreaga lume fusese introdus accidental un virus oncogen, superiorii Bernicei Eddy
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
antecedență cu vaccin polio Sabin, ceea ce dovedește faptul că acest virus simian vacuolizant s-a infiltrat în populația umană și pe alte căi decât prin infecția accidentală. O descoperire importantă pentru înțelegerea mecanismelor de oncogeneză în general și de carcinogeneză virală în special, care a fost prilejuită de cercetările asupra mecanismului de acțiune al virusului SV40 asupra celulei victimă, este evidențierea proteinei tumoral supresoare p53. S-a dovedit că proteina p53 poate fi ținta mai multor virusuri oncogene, care pe această
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este urmată în mod firesc de cancerizarea acelei celule. SV40 poate constitui și un cocarcinogen, alături de anumiți carcinogeni chimici, precum produsul „crocidolite“ (azbestul albastru). Așadar, după descoperirea acestor câtorva virusuri oncogene „istorice“ la animale, în ultimii 30-40 de ani etiologia virală a putut fi dovedită și în alte neoplazii. Reproducem în tabelul 1-1 după Radu Moga Mânzat câteva dintre genurile și speciile de retrovirusuri care produc neoplazii la animalele domestice și sălbatice. Multitudinea de neoplazii la animale sălbatice și domestice induse
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1-1 după Radu Moga Mânzat câteva dintre genurile și speciile de retrovirusuri care produc neoplazii la animalele domestice și sălbatice. Multitudinea de neoplazii la animale sălbatice și domestice induse de oncovirusuri, mai ales cele descoperite după 1970, au dat teoriei virale a cancerului baza clinică și experimentală de care avea nevoie. Oncovirusologia a devenit o ramură științifică consolidată, de sine stătătoare, ocupând un loc intermediar între virusologie și oncologia generală. Această disciplină biomedicală este într-o continuă și rapidă dezvoltare. De la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
consolidată, de sine stătătoare, ocupând un loc intermediar între virusologie și oncologia generală. Această disciplină biomedicală este într-o continuă și rapidă dezvoltare. De la ea se așteaptă în viitor primii pași de reducere a incidenței unor forme de cancer induse viral. Așa cum s-a arătat, prima observație însoțită de o frumoasă și simplă demonstrație a rolului tumorigen al virusurilor în patologia umană, aparține italianului Giuseppe Ciuffo. Acesta a dovedit în 1907 că un filtrat acelular din Veruca vulgaris este capabil să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în 1907 că un filtrat acelular din Veruca vulgaris este capabil să reproducă papiloamele caracteristice 42 (Ciuffo însuși a fost cobaiul acestei experiențe). După ce mai bine de o jumătate de secol nu au mai fost aduse argumente solide privind etiologia virală a unor neoplazii umane, după 1960 asemenea argumente au început să apară și să se multiplice, în mai multe zone de pe Terra. Limfomul Burkitt și virusul Epstein-Barr În 1957, medicul irlandez Denis Burkitt lucra în Africa la Muloga Hospital (în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]