6,925 matches
-
neoplaziile hematologice au constituit subiectul dominant în studiile citogenetice privitoare la oncogeneza la om. În anul 1982, s-a descoperit că în geneza neoplasmelor cu celule B (limfomul Burkitt, la om, și plasmacitoamele, la șoarece), un rol esențial îl are activarea, prin translocație a protooncogenei c-myc, în regiuni fie din cromozomul 14, fie din cromozomul 2, fie din cromozomul 22, în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care astfel sunt convertite în oncogene celulare (tabelul 23.4). Specificitatea translocației în procesul de formare a markerilor cromozomali din neoplaziile umane a condus la detectarea localizării protooncogenelor. Studiile citogenetice au fost de importanță crucială pentru identificarea protooncogenelor și înțelegerea activării lor. Cromozomul Philadelphia a jucat rolul cheie în identificarea fenomenului activării oncogenelor celulare. Klein și colaboratorii (1982) au putut demonstra că protooncogena c-abl, localizată în banda q34, din cromozomul 9, este transferată restului cromozomului 22, prin translocația „Philadelphia”. Transferul din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
translocației în procesul de formare a markerilor cromozomali din neoplaziile umane a condus la detectarea localizării protooncogenelor. Studiile citogenetice au fost de importanță crucială pentru identificarea protooncogenelor și înțelegerea activării lor. Cromozomul Philadelphia a jucat rolul cheie în identificarea fenomenului activării oncogenelor celulare. Klein și colaboratorii (1982) au putut demonstra că protooncogena c-abl, localizată în banda q34, din cromozomul 9, este transferată restului cromozomului 22, prin translocația „Philadelphia”. Transferul din regiunea originală, unde se află sub controlul propriului promotor și în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
află sub controlul propriului promotor și în ambianța anumitor gene dintr-o regiune cromozomală de silențiere genică, impusă de starea specifică a cromatinei, într-o regiune de înaltă activitate genică în care sunt transcrise genele pentru catene imunoglobinice, este cauza activării acestei protooncogene. Ulterior, prin metode de analiză moleculară s-a arătat că protooncogeneza c-abl este legată la secvențe specifice (bcr) din cromozomul 22, astfel că secvențele rearanjate sunt transcrise într-o specie nouă de ARN hibrid abl/bcr, de aproximativ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
14) (q24; q32) prin care protooncogena c-myc este adusă într-un alt context genic din situsul cromozomal 14q, unde se află genele ce codifică pentru catenele grele ale imunoglobinelor (Croce și colab., 1979, 1984; Taub și colab., 1982). Translocațiile determină activarea multor protooncogene, dar procesele activării sunt mult mai complexe decât s-a crezut inițial și abia acum încep să fie descifrate. Specificitatea de translocație în procesul de formare a markerilor cromozomali în neoplaziile umane a condus la detectarea localizării protooncogenelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogena c-myc este adusă într-un alt context genic din situsul cromozomal 14q, unde se află genele ce codifică pentru catenele grele ale imunoglobinelor (Croce și colab., 1979, 1984; Taub și colab., 1982). Translocațiile determină activarea multor protooncogene, dar procesele activării sunt mult mai complexe decât s-a crezut inițial și abia acum încep să fie descifrate. Specificitatea de translocație în procesul de formare a markerilor cromozomali în neoplaziile umane a condus la detectarea localizării protooncogenelor. Studiile citogenetice au fost de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
decât s-a crezut inițial și abia acum încep să fie descifrate. Specificitatea de translocație în procesul de formare a markerilor cromozomali în neoplaziile umane a condus la detectarea localizării protooncogenelor. Studiile citogenetice au fost de importanță crucială pentru înțelegerea activării protooncogenelor și convertirii lor în oncogene celulare și de altfel singura posibilitate de a fi fost descoperite de către cercetători, prin mijloacele tehnice actuale. Cele două elemente de fenotip cromozomal cu semnificație mutagenă - DM și HSR - sunt relativ frecvente în tumorile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1984, 1986, 1987) și sunt legate de particularitățile clinice ale malignității. În aceste structuri se află oncogene amplificate (Schimke, 1980; Collins și Groudine, 1982; Alitalo și colab., 1983; Dalla - Favera și colab., 1983), ceea ce sugerează rolul important al amplificării pentru activarea protooncogenelor. Screening-ul realizat cu probe specifice pentru protooncogene a evidențiat prezența unor grade mai reduse de amplificare pentru o serie de neoplazii umane, la care nu au fost prezente sub forma unor manifestări citogenetice detectabile. Rezultatele sprijină ideea că amplificările
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a markerilor, rolul petelor fierbinți mutaționale cromozomale asupra cărora se exercită acțiunea agenților clastogeni și efectul localizării protooncogenelor nu sunt pe deplin elucidate, astfel că citogenetica tumorală rămâne un domeniu în plină dezvoltare, fascinant și deosebit de util, pentru monitorizarea neoplaziilor. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin variate mecanisme, dintre care, în prezent bine conturate și confirmate sunt: remanierile cromozomale, inserția genomului viral și mutația punctiformă. Remanierile cromozomale, incluzând erori de recombinare, pot determina fracturarea protooncogenelor și/sau fuziuni genice anormale. Mitelman
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
8) și t(8:22) determină juxtapoziționarea protooncogenei c-myc, din cromozomul 8, și a genelor care codifică pentru catene imunoglobulinice, localizate în cromozomii umani 2, 14 și 22. În aceste cazuri, nu se realizează o fuziune genică ci, mai curând, activarea protooncogenei c-myc aflată în stare represată, în limfocitele B, care și-au finalizat diferențierea. Activarea este consecința faptului că protooncogena c-myc, represată, intră sub influența puternicilor enhanceri (intensificatori) ai genelor pentru catenele imunoglobulinice. Protooncogena c-myc este astfel reactivată și transcrisă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care codifică pentru catene imunoglobulinice, localizate în cromozomii umani 2, 14 și 22. În aceste cazuri, nu se realizează o fuziune genică ci, mai curând, activarea protooncogenei c-myc aflată în stare represată, în limfocitele B, care și-au finalizat diferențierea. Activarea este consecința faptului că protooncogena c-myc, represată, intră sub influența puternicilor enhanceri (intensificatori) ai genelor pentru catenele imunoglobulinice. Protooncogena c-myc este astfel reactivată și transcrisă cu o rată înaltă, funcționând intens, într-un moment din ontogeneză neadecvat pentru activitățile celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
precizie și invariabil în punctele de rupere normală a elementelor D și J. Astfel de translocații consecutive acestor ruperi cromozomale de translocații pot fi considerate ca mutații ale procesului normal de reparare. Multe alte translocații și inversii au drept consecință activarea protooncogenelor în malignizările limfoide. Gena tal 1/scl este implicată în translocația t(1;14) sau este activată printr-o deleție cromozomală, cu specificitate de situs care implică partea 5’ a acestei gene și un locus numit scl, deleție care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomale activează protooncogene doar în cazul leucemiilor și limfoame, ulterior s-a constatat că asemenea remanieri cromozomale stau la baza a unor tumori solide (tabelul 23.7). Astfel de rearanjări activează oncogene codificatoare pentru factori de transcriere cu domeniile de activare ce se leagă la ADN sau domenii care pot interacționa cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN. În leucemia promielocitică acută (APL), apare o genă de fuziune, în urma translocației t(15;17)(q21-q11-22). Punctele de rupere în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bcr. O translocație similară activează protoooncogena abl în unele leucemii limfocitare, dar în asemenea cazuri, punctul de rupere în translocație este sudat cu mult mai în amonte față de gena bcr. Există o diferență fundamentală în mecanismul prin care are loc activarea prin translocație a genei abl și a genei c-myc: translocația abl determină formarea unei proteine modificate, pe când translocația c-myc determină expresia anormală a produsului genic normal. Este interesant că proteina de fuziune BCR/ABL are un grad înalt de asemănare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
așa cum rezultă din tabelul 24.2. Analizând tabelul 24.2 se poate constata că produșii genelor himerice sunt factori de transcriere sau, uneori, tirozinkinaze care preiau specificitatea lor pentru țintă de la o genă și o cuplează cu un domeniu de activare sau domeniu de legare a ligandului de la cealaltă genă, participantă în fuziune. Această descoperire a constituit una dintre cele mai strălucitoare și pline de satisfacții etape din întreaga istorie a cercetării neoplaziilor, deoarece s-a putut descifra o fațetă misterioasă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
confirmări privitoare la ipoteza implicării unor gene specifice în oncogeneză (Nowell și Croce, 1986). Astăzi este binecunoscut faptul că tumorigeneza este consecința funcționării anormale a protooncogenelor într-un stadiu al vieții individuale în care ele ar trebui să fie inactive. Activarea protooncogenelor le convertește în oncogene celulare care sunt responsabile de transformarea malignă. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin variate mecanisme, dintre care bine confirmate sunt inserția genomului viral, mutația punctiformă și remanierile cromozomale. Remanierile cromozomale pot determina fracturarea protooncogenelor, erori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1986). Astăzi este binecunoscut faptul că tumorigeneza este consecința funcționării anormale a protooncogenelor într-un stadiu al vieții individuale în care ele ar trebui să fie inactive. Activarea protooncogenelor le convertește în oncogene celulare care sunt responsabile de transformarea malignă. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin variate mecanisme, dintre care bine confirmate sunt inserția genomului viral, mutația punctiformă și remanierile cromozomale. Remanierile cromozomale pot determina fracturarea protooncogenelor, erori de recombinare și/sau fuziuni genice anormale (fig. 25.1). Restructurarea cromozomală poate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
recombinare și/sau fuziuni genice anormale (fig. 25.1). Restructurarea cromozomală poate fi urmată de erori de reparare și/sau recombinare, sau de fuziune genică. Rezultatul este formarea unei proteine anormale cu efect oncogenic, prin legarea sa la ADN și activare transcripțională a unor gene implicate în controlul proliferării celulare și al citodiferențierii putând conduce fie la malignizări acute (leucemii și tumori solide maligne), fie la malignizări cronice. Mitelman și colaboratorii (1997) au realizat o hartă a punctelor de rupere cromozomală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mare, având loc amplificarea funcțională a sa, ceea ce induce o proliferare intensă a celulelor în care s-a realizat translocația și instalarea stării de transformare malignă în asemenea celule. În proliferările maligne cu limfocite T se desfășoară mecanisme identice de activare a protooncogenelor care codifică pentru factorii de transcriere TAL 1, TAL 2, TTG 1 și TTG 2, ca urmare a translocațiilor t(7;14), cu puncte de rupere situate la nivelul benzilor 7q35 și 14q11, acolo unde se află genele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ruperile din genele TCR apar cu precizie și invariabil în punctele de rupere normală a elementelor D și J. Astfel de translocații pot fi considerate ca alterări ale procesului normal de recombinare-reparare. Multe alte translocații și inversii au drept consecință activarea protooncogenelor în malignizările limfoide. Gena tal 1/scl este afectată de translocația t(1;14) sau este activată printr-o deleție cromozomală cu specificitate de situs, care implică partea 5’ a acestei gene și un locus numit scl, deleție care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui dimer inactiv în transcriere sau a unui complex care interferă activ cu alte componente ale aparatului de transcriere. Majoritatea oncogenelor activate sau generate prin rearanjări (în speță translocații) din neoplaziile umane au o structură comună cu domenii asemănătoare de activare. Produșii genelor activate sau create sunt în principal factori de transcriere, cu domenii de activare legate prin domeniile lor, la ADN. Domeniile de legare pot interacționa și cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN. Acestea includ proteinele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale aparatului de transcriere. Majoritatea oncogenelor activate sau generate prin rearanjări (în speță translocații) din neoplaziile umane au o structură comună cu domenii asemănătoare de activare. Produșii genelor activate sau create sunt în principal factori de transcriere, cu domenii de activare legate prin domeniile lor, la ADN. Domeniile de legare pot interacționa și cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN. Acestea includ proteinele bazice helix-loop-helix (bHLH), precum TALI/ SCL în TALL sau c-MYC, activată în limfomul Burkitt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinei normale WT1 într-un activator al transcrierii. Formele alterate ale proteinei WT1, din tumorile Wilms, au o funcție activatoare a transcrierii și eșuează în supresia creșterii celulelor tumorale. Astfel, conversia oncogenică a lui ews urmează o schemă comună de activare, întâlnită și la alte protooncogene implicate în tumorigeneză. Consecințe similare au fost observate în translocații cromozomale specifice care conduc la fuziunea ews cu chn (un membru al suprafamiliei genice a receptorului steroid/tiroidian) asociate cu condrosarcoame mixoide. Translocația cromozomală specifică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exercită efectul său oncogenic prin inhibiția apoptozei, într-o populație celulară destinată să moară. Aceasta determină expansiunea secundară a celulelor care, deși pot fi nemaligne în sine, prezintă o predispoziție crescută la evenimente transformatoare ulterioare, cum ar fi, de exemplu, activarea c-myc. În consecință, sunt necesare mai multe semnale pentru a stimula proliferarea malignă, de exemplu, o oncoproteină și un factor de creștere/supraviețuire. Există două răspunsuri alternative la expresia oncogenică, atunci când cel de al doilea semnal este absent sau incomplet
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
deoarece această modalitate a supraviețuirii celulare este mediată de Bcl-2, pe o cale de semnalizare dependentă de Ras. O oncogenă funcțională bcr-abl induce proliferarea prin inhibiția căii apoptotice, mediată de c-MYC. Ca urmare, transformarea celulară prin bcr-abl rezultă după activarea atât a bcl-2 cât și a myc, ceea ce este un indiciu al faptului că transformarea este rezultatul nu numai al cooperării dintre oncogene sau al pierderii genei supresoare de tumori și activării unei oncogene, dar poate să apară și ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]