3,055 matches
-
anamneza familială de rutină nu identifică alte cazuri de boală). Această situație se poate explica genetic fie prin faptul că boala apare la pacient printr-o mutație germinală nouă produsă (în celulele sexuale) la unul din părinți (sănătos), fie că gena mutantă există la părinții bolnavului dar nu se manifestă, fenomen numit penetranță incompletă. în realitate, în ADPKD 2. Penetranța unei gene înseamnă prezența bolii la persoane care au gena mutantă. Neomutațiile sunt foarte rare, iar penetranța este completă (26), dar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
produsă (în celulele sexuale) la unul din părinți (sănătos), fie că gena mutantă există la părinții bolnavului dar nu se manifestă, fenomen numit penetranță incompletă. în realitate, în ADPKD 2. Penetranța unei gene înseamnă prezența bolii la persoane care au gena mutantă. Neomutațiile sunt foarte rare, iar penetranța este completă (26), dar dependentă de vârstă și de abilitatea de a stabili un diagnostic sau, mai precis, de capacitatea tehnicilor imagistice de a vizualiza chiștii renali. Bear et al. (1995), folosind ultrasonografia
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
manifestarea unor anomalii extrarenale în ADPKD; elocventă și importantă în practică este frecvența mai mare a anevrismelor intracraniene în unele familii (26). Sursele de variație fenotipică în ADPKD sunt: mutații în gene diferite (heterogenitate de locus); mutații diferite în aceeași genă (heterogenitate alelică); intervenția altor gene modificatoare non PKD; intervenția unor factori de mediu (Kimberling et al., 1991). Heterogenitatea de locus Singurul factor cert de variație fenotipică în ADPKD este heterogenitatea de locus, fenomenul în care mutații în gene diferite, situate
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
situată pe brațul scurt al cromosomului 16 și prezentă la 80-90% din bolnavii cu ADPKD (Readers et al., 1985); PKD2 situată pe brațul lung al cromosomului 4 întâlnită la 15% din bolnavii cu ADPKD (Kimberling et al., 1993); PKD 3 genă încă nelocalizată și foarte rară (Daoust et al., 1995). Mutațiile celor trei gene produc fenomene clinice asemănătoare: chiștii renali și hepatici, anevrismele intracraniene ș.a. sunt prezente în toate cele trei forme de boală (29, 35). Mutațiile în gena PKD2 dau
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
PKD 3 genă încă nelocalizată și foarte rară (Daoust et al., 1995). Mutațiile celor trei gene produc fenomene clinice asemănătoare: chiștii renali și hepatici, anevrismele intracraniene ș.a. sunt prezente în toate cele trei forme de boală (29, 35). Mutațiile în gena PKD2 dau însă o formă mai benignă de boală: chiștii renali apar mai târziu (vârsta de debut este cu aproximativ 14 ani mai târziu), frecvența și severitatea hipertensiunii arteriale sunt mai mici, iar progresia spre IRC terminală este mai lentă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
târziu (vârsta de debut este cu aproximativ 14 ani mai târziu), frecvența și severitatea hipertensiunii arteriale sunt mai mici, iar progresia spre IRC terminală este mai lentă, cu 10-15 ani (Veldhuisen et al., 1996). Heterogenitatea alelică Mutații diferite în aceeași genă ar putea da fenotipuri asemănătoare, deosebite prin intensitatea de manifestare; acest lucru nu a putut fi încă suficient studiat în ADPKD, deoarece presupune analiza moleculară a structurii genei. Intervenția unor gene modificatoare non-PKD Interacțiunile dintre genele PKD și alte gene
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
terminale la descendenții părinților afectați sau copil diagnosticat în primul an de viață (10, 34). Explicația 3. Amprenta genetică este expresia diferențiată a materialului genetic în funcție de moștenirea lui de la mamă sau de la tată. Astfel, Distrofia miotonică este mai severă când gena este moștenită de la mamă, iar Coreea Huntington este mai severă când gena este moștenită de la tată. Inițială a acestui fenomen a fost, ca și în alte boli cu anticipație, existența unor mutații instabile. Ipoteza nu a fost însă confirmată prin
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
viață (10, 34). Explicația 3. Amprenta genetică este expresia diferențiată a materialului genetic în funcție de moștenirea lui de la mamă sau de la tată. Astfel, Distrofia miotonică este mai severă când gena este moștenită de la mamă, iar Coreea Huntington este mai severă când gena este moștenită de la tată. Inițială a acestui fenomen a fost, ca și în alte boli cu anticipație, existența unor mutații instabile. Ipoteza nu a fost însă confirmată prin studiul genelor PKD mutante. în prezent, se invocă intervenția unor gene modificatoare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
codante (în partea superioară a figurii), structura policistinei 1 (centru-stânga) și policistinei 2 (centru-dreapta), care interacționează la nivelul domeniului 8 cu structură spiralată. 4. Datele de care se dispune în prezent permit constatarea că majoritatea mutațiilor sunt dispersate în întreaga genă și sunt mutații nonsens sau frame-shift care produc proteine trunchiate, inactive; deci majoritatea mutațiilor identificate sunt inactivatoare. Gena PKD 1 A fost localizată pe brațul scurt al cromosomului 16, la capătul distal (p13.3), în vecinătatea genelor pentru alfa-globină și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
domeniului 8 cu structură spiralată. 4. Datele de care se dispune în prezent permit constatarea că majoritatea mutațiilor sunt dispersate în întreaga genă și sunt mutații nonsens sau frame-shift care produc proteine trunchiate, inactive; deci majoritatea mutațiilor identificate sunt inactivatoare. Gena PKD 1 A fost localizată pe brațul scurt al cromosomului 16, la capătul distal (p13.3), în vecinătatea genelor pentru alfa-globină și scleroza tuberoasă (TSC-2) cu care se transmite strâns înlănțuită (Reeders et al., 1985). Gena a fost identificată și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mutațiilor identificate sunt inactivatoare. Gena PKD 1 A fost localizată pe brațul scurt al cromosomului 16, la capătul distal (p13.3), în vecinătatea genelor pentru alfa-globină și scleroza tuberoasă (TSC-2) cu care se transmite strâns înlănțuită (Reeders et al., 1985). Gena a fost identificată și secvențializată 5 (European Polycystic Kidney Disease Consortium, 1994); este o genă mare (cadrul de lectură sau regiunea codantă are 13 Kb și este alcătuită din 46 exoni) și complexă (circa 75% din genă exonii 1-34 este
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
16, la capătul distal (p13.3), în vecinătatea genelor pentru alfa-globină și scleroza tuberoasă (TSC-2) cu care se transmite strâns înlănțuită (Reeders et al., 1985). Gena a fost identificată și secvențializată 5 (European Polycystic Kidney Disease Consortium, 1994); este o genă mare (cadrul de lectură sau regiunea codantă are 13 Kb și este alcătuită din 46 exoni) și complexă (circa 75% din genă exonii 1-34 este duplicată de cel puțin trei ori într-o regiune apropiată a cromosomului 16p). Interesant de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
et al., 1985). Gena a fost identificată și secvențializată 5 (European Polycystic Kidney Disease Consortium, 1994); este o genă mare (cadrul de lectură sau regiunea codantă are 13 Kb și este alcătuită din 46 exoni) și complexă (circa 75% din genă exonii 1-34 este duplicată de cel puțin trei ori într-o regiune apropiată a cromosomului 16p). Interesant de precizat că gena conține trei șiruri de secvențe polipirimidinice în intronii 1, 21, 22; aceste structuri predispun la apariția spontană și frecventă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de lectură sau regiunea codantă are 13 Kb și este alcătuită din 46 exoni) și complexă (circa 75% din genă exonii 1-34 este duplicată de cel puțin trei ori într-o regiune apropiată a cromosomului 16p). Interesant de precizat că gena conține trei șiruri de secvențe polipirimidinice în intronii 1, 21, 22; aceste structuri predispun la apariția spontană și frecventă de mutații (36). Pe baza secvenței nucleotidice codante s-a stabilit că PKD 1 codifică o proteină de 4304 aminoacizi numită
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mesaje (recepționate de porțiunea extramembranară) spre citoplasmă și nucleu (26). De remarcat că regiunea ultimelor patru domenii transmembranare ale policistinei 1 are 25% identitate și 50% omologie de structură cu policistina 2. Porțiunea citoplasmatică (C-terminală) este scurtă, 225 aminoacizi. Gena PKD 2 A fost localizată pe brațul lung al cromosomului 4 (regiunea 4q21-22) (Kimberling et al., 1993), identificată și secvențializată (Mockizuki et al., 1996). Comparativ cu PKD1, gena PKD2 este o genă mică, regiunea codantă are 3Kb și numai 15
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
structură cu policistina 2. Porțiunea citoplasmatică (C-terminală) este scurtă, 225 aminoacizi. Gena PKD 2 A fost localizată pe brațul lung al cromosomului 4 (regiunea 4q21-22) (Kimberling et al., 1993), identificată și secvențializată (Mockizuki et al., 1996). Comparativ cu PKD1, gena PKD2 este o genă mică, regiunea codantă are 3Kb și numai 15 exoni. PKD2 codifică o proteină cu numai 968 de aminoacizi, numită policistina 2. Secvența prezisă de aminoacizi (care pe o lungime de 75% este identică sau omoloagă cu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Porțiunea citoplasmatică (C-terminală) este scurtă, 225 aminoacizi. Gena PKD 2 A fost localizată pe brațul lung al cromosomului 4 (regiunea 4q21-22) (Kimberling et al., 1993), identificată și secvențializată (Mockizuki et al., 1996). Comparativ cu PKD1, gena PKD2 este o genă mică, regiunea codantă are 3Kb și numai 15 exoni. PKD2 codifică o proteină cu numai 968 de aminoacizi, numită policistina 2. Secvența prezisă de aminoacizi (care pe o lungime de 75% este identică sau omoloagă cu policistina 1) corespunde unei
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
are 3Kb și numai 15 exoni. PKD2 codifică o proteină cu numai 968 de aminoacizi, numită policistina 2. Secvența prezisă de aminoacizi (care pe o lungime de 75% este identică sau omoloagă cu policistina 1) corespunde unei proteine membranare. 5. Gena are 14.148 perechi de baze din care 12.912 formează cadrul de lectură sau regiunea codantă, corespunzătoare celor 46 exoni (fiecare exon reprezintă un segment din structura genei care codifică secvența de aminoacizi a unei anumite regiuni din structura
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
perechi de baze din care 12.912 formează cadrul de lectură sau regiunea codantă, corespunzătoare celor 46 exoni (fiecare exon reprezintă un segment din structura genei care codifică secvența de aminoacizi a unei anumite regiuni din structura proteinei codificate de genă). Policistina 2 este o proteină membranară integrală (nu are domeniu extramembranar) alcătuită din: o regiune N-terminală intracitoplasmatică, șase domenii transmembranare și o regiune C-terminală (36). Porțiunea dintre al doilea domeniu transmembranar și capătul C-terminal se aseamănă cu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
terminal se aseamănă cu structura canalelor de calciu activate de voltaj și deci funcționează, probabil, ca un canal de calciu. Policistina 2 interacționează fizic și se fixează prin partea C-terminală la policistina 1, contribuind foarte probabil la stabilitatea moleculei. Gena PKD 3 S-au descris câteva familii cu ADPKD la care boala nu este determinată de mutații în genele PKD 1 sau PKD 2 (Daoust et al., 1995). Gena nu a fost încă localizată. Funcțiile policistinelor 1 și 2 nu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
C-terminală la policistina 1, contribuind foarte probabil la stabilitatea moleculei. Gena PKD 3 S-au descris câteva familii cu ADPKD la care boala nu este determinată de mutații în genele PKD 1 sau PKD 2 (Daoust et al., 1995). Gena nu a fost încă localizată. Funcțiile policistinelor 1 și 2 nu sunt cunoscute în prezent. Referirile făcute mai sus sunt ipotetice și decurg din structura posibilă a domeniilor acestor proteine (prin comparare cu alte domenii din proteine cu acțiune cunoscută
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Acest proces, care începe uneori in utero, duce progresiv, în timp, la apariția (și creșterea) chiștilor. Nu se știe de ce marea majoritate a nefronilor nu prezintă o tulburare morfogenetică menită să ducă la formarea de chiști, deși celulele lor au gena mutantă. O explicație posibilă a fost propusă de Qian et al. (1996) și confirmată de Brasier și Henske (1997). Ea se bazează pe modelul dublei lovituri din biologia tumorală (fig. 3.3): bolnavul se naște heterozigot (Na), moștenind mutația (a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
produc deloc policistină, dispare semnalul necesar menținerii stării de diferențiere și începe proliferarea și formarea unei clone ce alcătuiește chistul. Deci formarea chiștilor (prin expansiunea clonală a unei singure celule tubulare) necesită a doua lovitură care afectează (la heterozigoții Na) gena normală a locusului PKD 1. Ca și în cazul cancerelor ereditare care se transmit autosomal dominant, în ADPKD boala are acest tip clasic de transmitere, valabil la nivel de organism. La nivel celular însă, și în tumorile ereditare și în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
epiteliale renale; (2) pierderea localizării particulare a proteinelor membranare care definesc polaritatea normală a epiteliului; de exemplu, Na-K-ATP-azele (care se află normal pe suprafața bazocelulară a epiteliului tubilor maturi) se redistribuie în lungul suprafeței apicale (Pirson et al., 1998). 7. Gena N la heterozigoții Na ar produce policistina 1 normală; deși redusă cantitativ (50%), aceasta este suficientă pentru a menține structura normală a epiteliului renal. 8. Posibilitatea producerii în timpul vieții a celor două mutații somatice la persoane care la naștere au
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
sunt inactivatoare, producând proteine trunchiate, nefuncționale. Multiplicitatea chiștilor din ADPKD ar necesita, potrivit modelului Qian, o rată mare de producere a mutațiilor somatice secundare. Acest lucru este foarte probabil exact în cazul rinichilor. După Torres (36), existența șirurilor polipirimidinice din gena PKD1 ar determina o instabilitate intrinsecă a genei, favorizând erorile de reparare ale ADN și mutageneza în cursul transcripției. în plus, rinichiul este deosebit de susceptibil la mutații datorită metabolismului său oxidativ înalt. Se pune firesc întrebarea: cum se formează chiștii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]