6,925 matches
-
Ca urmare, transformarea celulară prin bcr-abl rezultă după activarea atât a bcl-2 cât și a myc, ceea ce este un indiciu al faptului că transformarea este rezultatul nu numai al cooperării dintre oncogene sau al pierderii genei supresoare de tumori și activării unei oncogene, dar poate să apară și ca rezultat al activării/generării unei oncogene unice. Deși ambele oncoproteine BCR-ABL afectează controlul proliferării, numai BCR-ABLp190 generează un fenotip malign deplin și acut, prin blocarea programului de diferențiere al celulei țintă tumorale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bcl-2 cât și a myc, ceea ce este un indiciu al faptului că transformarea este rezultatul nu numai al cooperării dintre oncogene sau al pierderii genei supresoare de tumori și activării unei oncogene, dar poate să apară și ca rezultat al activării/generării unei oncogene unice. Deși ambele oncoproteine BCR-ABL afectează controlul proliferării, numai BCR-ABLp190 generează un fenotip malign deplin și acut, prin blocarea programului de diferențiere al celulei țintă tumorale. Un efect similar îl are proteina de fuziune PML-RARα care inhibă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cancer s-a constatat că heterocromatina pericentromerică de la nivelul perechilor de cromozomi 1 și 16 este hipometilată, conducând la instabilitatea cromatinei (Okamo și colab., 1999). De asemenea, s-a emis ipoteza că hipometilarea ar putea contribui la oncogeneză și prin activarea oncogenelor c-myc și h-ras(Feinberg și Vogelstein, 1983) sau prin activarea retrotranspozonilor latenți (Singer și colab, 1993; Alves și colab, 1996). Hipometilarea secvențelor LINE (Long Interspersed Nuclear Elements) din genomul uman, cu origine retrotranspozonică (secvențe mobile ADN), ar putea determina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomi 1 și 16 este hipometilată, conducând la instabilitatea cromatinei (Okamo și colab., 1999). De asemenea, s-a emis ipoteza că hipometilarea ar putea contribui la oncogeneză și prin activarea oncogenelor c-myc și h-ras(Feinberg și Vogelstein, 1983) sau prin activarea retrotranspozonilor latenți (Singer și colab, 1993; Alves și colab, 1996). Hipometilarea secvențelor LINE (Long Interspersed Nuclear Elements) din genomul uman, cu origine retrotranspozonică (secvențe mobile ADN), ar putea determina activarea transcripțională a unor oncogene latente, proces frecvent întâlnit în carcinomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenelor c-myc și h-ras(Feinberg și Vogelstein, 1983) sau prin activarea retrotranspozonilor latenți (Singer și colab, 1993; Alves și colab, 1996). Hipometilarea secvențelor LINE (Long Interspersed Nuclear Elements) din genomul uman, cu origine retrotranspozonică (secvențe mobile ADN), ar putea determina activarea transcripțională a unor oncogene latente, proces frecvent întâlnit în carcinomul urotelial (Jurgens și colab., 1996). Totodată, hipometilarea acestor elemente poate cauza și alterarea expresiei genelor adiacente (Costello și colab., 2001). În cazul cancerelor de cele mai diferite tipuri se întâlnește
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ai conformației cromatinice. Câteva enzime cu rol în modificarea histonelor, cum ar fi proteina Policomb (PcG), proteinele EZH2 și Tritorax (trxG) sau proteina MLL pot avea potențial oncogenic prin perturbarea identității epigenetice a celulei care conduce invariabil la silențieri sau activări neadecvate (aberante) ale genelor (ValkLingbeek și colab., 2004). Datele actuale de Epigenetică și Epigenomică scot în evidență importanța crucială a identității epigenetice pentru funcționarea normală, corectă a celulei și a organismului, ca un tot unitar. Aceste date justifică afirmații precum
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogena H-ras1 dobândește proprietăți transformante, consecutiv unor mutații missense (de sens greșit, modificatoare de codoni) care apar la nivelul codonilor 12, 13, 59, 61 și 63. Codonii 12, 13 și 61 sunt în mod cert implicați prin modificarea lor, în activarea malignizantă a genelor ras în diferite tumori umane și ale animalelor. Unele dintre aceste mutații alterează secvențe recunoscute în mod specific de către endonucleaze de restricție, generând RFLP particulare, cu valoare de diagnostic al oncogenelor în ADN din diferite tumori umane
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
decalat în cel puțin două oncogene induc procesul de transformare malignă a celulelor gazdă. Primul experiment de verificare a funcției oncogenelor celulare în animale transgenice a fost realizat, în anul 1984, în laboratorul lui Philip Leder. Aici a fost mimată activarea myc celulară prin generarea de constructe moleculare în care c-myc a fost exprimată sub influența elementului LTR al MMTV - virusul tumorii mamare de șoarece -, care este un promotor puternic, inductibil cu hormoni glucocorticoizi. Constructele au fost injectate în pronucleii ovulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vivo. Rezultatele obținute prin utilizarea acestui model au încurajat studiile pe embrioni sau în populații celulare stem bine conturate, prin utilizarea vectorilor retrovirali. Experiențele au demonstrat clar că oncogenele pot induce tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
induce tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel, activarea ras este detectată nu numai în carcinoamele maligne, dar și în papiloame tegumentare benigne, ceea ce înseamnă că activarea rasH reprezintă un eveniment timpuriu care apare în leziuni premaligne, înainte de progresia lor spre malignizare. Protooncogena ras
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel, activarea ras este detectată nu numai în carcinoamele maligne, dar și în papiloame tegumentare benigne, ceea ce înseamnă că activarea rasH reprezintă un eveniment timpuriu care apare în leziuni premaligne, înainte de progresia lor spre malignizare. Protooncogena ras reprezintă ținta directă a mutației
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel, activarea ras este detectată nu numai în carcinoamele maligne, dar și în papiloame tegumentare benigne, ceea ce înseamnă că activarea rasH reprezintă un eveniment timpuriu care apare în leziuni premaligne, înainte de progresia lor spre malignizare. Protooncogena ras reprezintă ținta directă a mutației induse de carcinogeni chimici, fapt evidențiat de Mariano Barbacid și colaboratorii săi, în anul 1985. Cele mai clare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcției proteinei RAS, convertind astfel o proteină reglată inductibil în una care este activă constitutiv. Oncogenele activate în celulele tumorale detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorale detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor codificatoare 5’ ale protooncogenelor, rezultând oncogene celulare care se exprimă la nivel molecular prin proteine fuzionate în care domeniul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor codificatoare 5’ ale protooncogenelor, rezultând oncogene celulare care se exprimă la nivel molecular prin proteine fuzionate în care domeniul normal aminoterminal a fost înlocuit cu secvențe codificate de altă genă celulară. Activarea unor protooncogene prin evenimente de recombinare consecutive transferului experimental este surprinzător de frecventă. De exemplu, mai mult de zece oncogene raf au fost activate independent în această manieră, în diferite laboratoare din lume. Este interesant de constatat că ret, care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că ret, care inițial a fost izolată ca oncogenă activată în procesul de transfer genic, este totodată activată prin rearanjări ale ADN în carcinoamele de tiroidă. Secvențele codificatoare ale oncogenelor activate mas, hst și fgf-5 sunt aceleași ca ale protooncogenelor. Activarea acestor protooncogene pare a avea loc nu ca rezultat al mutațiilor genice, ci prin creșterea expresiei genice datorită recombinării protooncogenelor cu secvențe reglatoare anormale. Activarea altor protooncogene se realizează prin deleția secvențelor codificatoare 5’ ale lor, ceea ce conduce la geneza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tiroidă. Secvențele codificatoare ale oncogenelor activate mas, hst și fgf-5 sunt aceleași ca ale protooncogenelor. Activarea acestor protooncogene pare a avea loc nu ca rezultat al mutațiilor genice, ci prin creșterea expresiei genice datorită recombinării protooncogenelor cu secvențe reglatoare anormale. Activarea altor protooncogene se realizează prin deleția secvențelor codificatoare 5’ ale lor, ceea ce conduce la geneza de protooncogene trunchiate, care devin astfel oncogene celulare active, exprimate ca proteine fuzionate, recombinante. Delețiile amino-terminale par să îndepărteze un domeniu reglator din proteina normală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
demonstrat în experiențe cu celule maligne închise în camere poroase, permeabile numai pentru molecule, amplasate în cavitatea abdominală a unor organisme imunizate cu mojarat de țesut tumoral. Anticorpii sunt efectori eficienți față de celulele maligne de origine limfoidă (leucemii, limfoame). După activarea complementului, se produce liza celulei țintă. Efectorii imunității antitumorale sunt celulele imunitare. Rolul acestora a fost demonstrat cu același gen de experimente, cu celule maligne plasate în camere poroase, care permit trecerea celulelor efectoare ale răspunsului imun. Rezultatul acțiunii celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
perforina, proteaze, TNF-alfa, TNF-beta (limfotoxina). Mecanismul eliberării factorilor litici este același care a fost descris pentru limfocitulTc. Celulele NK, activate in vitro de IFN-gamma și de IL-2, se numesc LAK (de la Lymfokine Activated Killer cells = celule killer activate de limfokine). Activarea celulelor NK și K nu produce memorie imună. În acest caz, nu există diferență între răspunsul imun primar și secundar. 29.4. CITOTOXICITATEA MEDIATĂ DE MACROFAGE Macrofagul neactivat (de la indivizi normali) exprimă un nivel minim de citotoxicitate antitumorală. Macrofagul se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fixate pe determinanții antigenici ai celulei maligne sau complexele Ig-Ag tumoral solubil; - sub acțiunea factorilor eliberați de celulele T sensibilizate (IFN gamma); - sub acțiunea endotoxinelor bacteriene; - sub acțiunea antigenelor de Mycobacterium, Listeria, Toxoplasma sau după infecția cu aceste microorganisme intracelulare. Activarea constă în amplificarea ratei metabolice prin care macrofagul devine „killer” potențial al celulelor tumorale. Macrofagul activat nu interacționează cu antigenele tumorale specifice dar, ca și celulele NK, pare să distingă între celulele maligne și cele normale, prin mecanisme moleculare încă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
A CELULELOR TUMORALE Pe suprafața celulelor maligne se găsesc antigene tumorale. Ele sunt antigene cu specificitate tumorală pentru celulele T (TSTA), mai concentrate sau mai diluate. Antigenele CMH normale nu dispar, dar diminuă cantitativ. În prezent, creșterea tumorilor în condițiile activării răspunsului imun nu este explicată satisfăcător. S-au propus mai multe mecanisme prin care celulele tumorale evită recunoașterea lor de către efectorii răspunsului imun. Când sistemul imunitar este alertat, țesutul tumoral este deja prea dezvoltat și nu mai poate fi înlăturat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mare, ei au indus starea de toleranță imunitară. Tumorile nu stimulează limfocitele Tc, deoarece majoritatea celulelor tumorale nu exprimă molecule costimulatoare sau molecule CMH II. Costimulatorii sunt necesari pentru inițierea răspunsului celulelor T, iar moleculele CMH II sunt necesare pentru activarea celulelor Th, care stimulează limfocitele Tc. Diferite produse tumorale, altele decât antigenele, pot să interfere cu funcția imunitară și să favorizeze instalarea toleranței imunitare. De exemplu, prostaglandinele diminuează nivelul exprimării moleculelor CMH II pe suprafața celulelor prezentatoare de antigenă și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
membrana mitocondrială externă care va determina permeabilizarea acesteia și va favoriza eliberarea citocromului c și a altor factori proapoptotici care vor activa caspazele. Astfel, BID reprezintă un activator direct al BAX (Singh și colab., 2002). Capacitatea BID de a inhiba activarea BAX este stopată prin atașarea proteinelor BCL-2 antiapoptotice. Bid și cancerul: La pacienții cu carcinoame gastrice au fost detectate mutatii în gena Bid și anume o mutație frameshift și trei mutații missense. S-a observat că celulele cu mutații frameshift
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]