3,055 matches
-
a genei, favorizând erorile de reparare ale ADN și mutageneza în cursul transcripției. în plus, rinichiul este deosebit de susceptibil la mutații datorită metabolismului său oxidativ înalt. Se pune firesc întrebarea: cum se formează chiștii renali prin mutația genei PKD 2? Gena PKD 2 acționează, prin produsul ei policistina 2 , în aceeași cale de semnalizare ca și PKD 1, dar în aval de aceasta; mutația ar întrerupe semnalul necesar menținerii diferențierii celulare. Datorită acțiunii sale în aval pe calea de semnalizare, nu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
asociată posibil și cu fenomene inflamatorii. Mai recent a fost invocată nefroscleroza (exacerbată de hipertensiune) și apoptoza. Intervenția apoptozei (descrisă în ADPKD inițial de Woo et al., 1995) a fost confirmată 9 mai 9. La șoarecii la care se inactivează gena bcl-2 (care normal inhibă apoptoza) se formează numeroși chiști renali. Se crede că policistina intervine în controlul apoptozei, dar mecanismul de acțiune este necunoscut. Oricum, această posibilă acțiune deschide posibilitatea unor intervenții terapeutice cu agenți inhibitori ai apoptozei. Rămâne de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
gene modificatoare și probabil cu anumiți factori de mediu. În final, este important să reținem și faptul că ADPKD este produsă prin pierderea unei funcții (a policistinei). în aceste condiții, terapia genică ar putea deveni o posibilă intervenție terapeutică: o genă PKD normală ar putea fi introdusă cu ajutorul unui vector (de tip adenovirus) în celulele renale unde, producând policistină, ar putea corecta defectul molecular (Bacallao R.L. și Carone F.A., 1997). Fezabilitatea terapiei de înlocuire genică a fost demonstrată la modelul animal
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
puțin probabil faptul ca două persoane neînrudite să aibă același marker. Spre exemplu, să presupunem (fig. 3.4) că părintele afectat are un tip de marker (A1/A2) diferit de părintele neafectat (A3/A4); markerul A1 este strâns înlănțuit cu gena PKD1 și ambele segmente de ADN se vor transmite împreună la descendenți. Un membru al familiei, care are riscul teoretic de 50% de a fi primit gena mutantă, poate fi identificat ca purtătorul acestei gene (cu o probabilitate de 99
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
A2) diferit de părintele neafectat (A3/A4); markerul A1 este strâns înlănțuit cu gena PKD1 și ambele segmente de ADN se vor transmite împreună la descendenți. Un membru al familiei, care are riscul teoretic de 50% de a fi primit gena mutantă, poate fi identificat ca purtătorul acestei gene (cu o probabilitate de 99%) prin stabilirea prezenței markerului A1. Prin analiza microsateliților s-a stabilit că persoana I-1 bolnavă de ADPKD are markerii A1/A2 diferiți de persoana I-2
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
markerului A1. Prin analiza microsateliților s-a stabilit că persoana I-1 bolnavă de ADPKD are markerii A1/A2 diferiți de persoana I-2 sănătoasă, A3/A4. Primul copil bolnav, II-2, are markerii A1/A3 și acest fapt sugerează că gena mutantă ce produce boala se transmite strâns înlănțuit cu markerul A1. Acest fapt este confirmat de genotipul A1/A4 și, respectiv, A1/A3 al fraților bolnavi (II-3 și II-6). Persoanele II-5 și II-8 au peste 30 de ani, nu au
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nu au chiști și testarea genetică arată că sunt cert sănătoși. Diagnosticul presimptomatic (la III-1, III-2) la persoane cu risc de 50% și fără imagini renale chistice, ca și diagnosticul prenatal la sarcina III-3 permit stabilirea celor care au moștenit gena de boală: III-1, ceilalți (III-2, III-3) fiind indemni. 10. Markerii genetici folosiți pentru diagnosticul ADPKD sunt reprezentați de microsateliții (CA)n: D16S291, KG8, D16S663 pentru gena PKD1 situată pe cromosomul 16 și D4S1534, D4S1542 și D4S423 pentru gena PKD2 situată
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chistice, ca și diagnosticul prenatal la sarcina III-3 permit stabilirea celor care au moștenit gena de boală: III-1, ceilalți (III-2, III-3) fiind indemni. 10. Markerii genetici folosiți pentru diagnosticul ADPKD sunt reprezentați de microsateliții (CA)n: D16S291, KG8, D16S663 pentru gena PKD1 situată pe cromosomul 16 și D4S1534, D4S1542 și D4S423 pentru gena PKD2 situată pe cromosomul 4 (microsateliții sunt regiuni mici de ADN formate din repetiția în tandem a unui dinucleotid; ei au o structură polimorfică, deci variabilă la persoane
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
au moștenit gena de boală: III-1, ceilalți (III-2, III-3) fiind indemni. 10. Markerii genetici folosiți pentru diagnosticul ADPKD sunt reprezentați de microsateliții (CA)n: D16S291, KG8, D16S663 pentru gena PKD1 situată pe cromosomul 16 și D4S1534, D4S1542 și D4S423 pentru gena PKD2 situată pe cromosomul 4 (microsateliții sunt regiuni mici de ADN formate din repetiția în tandem a unui dinucleotid; ei au o structură polimorfică, deci variabilă la persoane diferite). Testele genetice se adresează în special persoanelor cu risc de a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (7). Acest paradox a fost explicat de Qian et al. (13) în felul următor (vezi capitolul 3, fig. 3.3): bolnavul se naște cu mutația genei PKD1 în stare heterozigotă (Na), moștenind gena a de la unul din părinți; existența unei singure gene mutante nu este suficientă pentru formarea chistului. în timpul vieții, în momente diferite, se produce în anumite celule din unii nefroni pierderea heterozigoției prin mutația genei N. Celulele dublu mutante (aa) nu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
la nivel de organ/organism se transmite autosomal dominant, dar la nivel celular boala este recesivă. Ipoteza dublei lovituri explică de ce inițial sunt afectați numai un număr mic de nefroni, precum și creșterea numărului celulelor afectate prin mutații somatice odată cu vârsta. Gena PKD 2 acționează prin policistina 2 în aceeași cale de semnalizare ca și PKD 1, dar în aval de aceasta; mutația genei PKD 2 întrerupe semnalul necesar diferențierii celulare, dar acționând în aval pe calea de semnalizare, nu este necesară
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
care au arătat că interesează nefronii chistici și nonchistici. Mai mult, se consideră că una din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Experimental, s-au realizat șoareci transgenici la care gena bcl-2 este deletată; aceste animale fac o boală polichistică renală asemănătoare cu ADPKD, fiind un veritabil model animal ce permite studiul acestei boli (1). Existența
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Experimental, s-au realizat șoareci transgenici la care gena bcl-2 este deletată; aceste animale fac o boală polichistică renală asemănătoare cu ADPKD, fiind un veritabil model animal ce permite studiul acestei boli (1). Existența unor gene ce modulează apoptoza a generat ipoteza că unii pacienți cu ADPKD care nu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în revistă anomaliile structurale și funcționale din ADPKD. A) ANOMALII STRUCTURALE RENALE Chiștii renali în ADPKD sunt multipli, mari și bilaterali. Deși impresionează prin caracteristicile lor și determină majoritate manifestărilor clinice, chiștii renali afectează mai puțin de 3% din nefroni. Gena mutantă este prezentă însă în toate celulele renale. Explicația acestui fenomen a fost dată de Qian et al., 1996 (16) și prezentată în capitolele 3 și 4. Chiștii renali pot să apară la orice vârstă, chiar din viața intrauterină, însă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
stadiile avansate (8). 6. Hipertensiunea Hipertensiunea este o manifestare precoce și frecventă a ADPKD. Această problemă va fi tratată în detaliu în capitolul următor; aici vom prezenta, sintetic, doar unele elemente esențiale. Tensiunea arterială crește precoce la indivizii tineri cu gena mutantă, iar hipertensiunea reprezintă semnul de debut (de prezentare) al bolii la 15-20% din pacienți (15, 24); frecvența sa va crește odată cu declinul funcției renale, ajungând la 82% din pacienții care au clearence-ul de creatinină mai mic de 10 ml
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
alții fiind tardivă (13). Atunci când se produce, IRCT apare în medie la 55 de ani. Un procent de circa 20% dintre bolnavii cu ADPKD nu au însă IRCT la 70 de ani (15). Progresia este mai lentă la bolnavii cu gena PKD2. A fost identificat și un fenomen de anticipație tradus prin creșterea severității bolii în două generații succesive (5). Transmisia bolii pe linie maternă face ca boala să fie mai gravă la descendenți și IRCT să apară la vârste mai
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
terapiei de supleere. Se întâlnește în polichistoza renală la 50-70% din cazurile fără insuficiență renală (clearance de creatinină >60 ml/min). HTA este mai frecvent și mai precoce întâlnită la bolnavii cu mutații ale genei PKD1 decât la cei cu gena PKD2. Astfel, în familiile cu PKD1, prevalența HTA sub 20 ani este 24% la cei care prezintă polichistoză renală; între 20-39 ani este 28% iar între 40-59 ani a fost 61%. în familiile cu PKD2, sub 20 de ani nu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Există însă studii mai recente care arată că HTA este prezentă și la copilul cu ADPKD (7) care prezintă o formă discretă de polichistoză și chiar la membri ai familiilor afectate care nu au încă polichistoză (dar care probabil moștenesc gena). Aceasta aduce în discuție, categoric, și alte mecanisme de inițiere a HTA în ADPKD în afara ischemiei prin chiști: poate secreția aberantă de renină care se manifestă numai la unii indivizi (în contextul de expresivitate variabilă a bolii), poate alte mecanisme
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nu este confirmată de studiile necroptice. Se consideră că microhamartoamele biliare și chiștii hepatici din ADPKD sunt determinați genetic, dar dezvoltarea lor postnatală este condiționată de o serie de factori extrinseci și/sau intrinseci, care nu au nici o legătură cu gena PKD1. Analiza compoziției lichidului din chiști arată că este similară celei plasmatice, cu excepția conținutului în glucoză, care este constant scăzut. Lichidul mai conține IgA, cytokeratin 19 și alți markeri specifici epiteliului biliar. Epiteliul chiștilor hepatici secretă lichid la administrarea i
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Studiile de înlănțuire genetică.Tehnicile imagistice stabilesc diagnosticul de ADPKD pe baza prezenței chiștilor renali bilaterali. Această condiție care devine evidentă la o anumită vârstă, de obicei după 20-30 de ani, nu permite diagnosticul presimptomatic la persoane sănătoase purtătoare de genă mutantă, chiar dacă vor avea manifestări (de ex., hipertensiune arterială) ce precedă vizualizarea imagistică de rutină a chiștilor renali. în aceste cazuri, se poate recurge la analizele de înlănțuire genică. 1. Puterea de rezoluție a ultrasonografiei este mai mare ca a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
polimorfici ce se află în vecinătatea genei și se transmit (moștenesc) împreună cu aceasta (10, 14). Metoda a fost prezentată în cap. 3 (fig 3.4.). Astfel, se poate pune un diagnostic presimptomatic (înainte de evidențierea chiștilor renali) de purtător sănătos de genă mutantă. Analiza este laborioasă, costisitoare și necesită o serie de condiții: studiul mai multor membri afectați din familie (cel puțin doi, preferabil în două generații), pentru a identifica exact secvența polimorfică de ADN care se transmite cu împreună cu gena mutantă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de genă mutantă. Analiza este laborioasă, costisitoare și necesită o serie de condiții: studiul mai multor membri afectați din familie (cel puțin doi, preferabil în două generații), pentru a identifica exact secvența polimorfică de ADN care se transmite cu împreună cu gena mutantă în familia respectivă; folosirea unor markeri multipli, situați la ambele capete ale genei PKD 1; acest lucru este necesar pentru a evita erorile determinate prin recombinări meiotice; ADPKD să fie produs de o mutație a genei PKD1; în 5-15
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
situați la ambele capete ale genei PKD 1; acest lucru este necesar pentru a evita erorile determinate prin recombinări meiotice; ADPKD să fie produs de o mutație a genei PKD1; în 5-15% din cazuri boala este produsă de mutații în gena PKD2, situată pe cromosomul 4. Testarea genetică este indicată în următoarele situații (10): -la persoane cu risc (deci rude de gr. I cu bolnavul, în special frați sau copii) cu vârsta peste 18 ani, care solicită efectuarea testului (deseori în vederea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
anamneza familială este incertă sau negativă (4, 9, 12). în toate aceste cazuri se va recurge la proceduri imagistice performante (CT sau MRI) și analize de înlănțuire genică. B) DIAGNOSTICUL PRESIMPTOMATIC Diagnosticul presimptomatic reprezintă identificarea unor persoane sănătoase, purtătoare de genă mutantă, neexprimată încă clinic, printre rudele aparent sănătoase ale bolnavilor cu ADKD, cu scopul de a le da un sfat genetic corect (în special preconcepțional) și a le asigura urmărirea adecvată a evoluției bolii (mai ales în familiile cu anevrisme
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fiind mai sensibilă ca urografia, evitând expunerea pacientului la substanțe de contrast și radiații și permițând examinarea concomitentă a ficatului și pancreasului (3, 8). Sensibilitatea ei este remarcabilă, deoarece la circa 85% din pacenții sub 30 de ani care au gena PKD1 pot fi detectați chiști renali prin ecografie (15). Ultrasonografia este astăzi tehnica de screening preferată de majoritatea nefrologilor, deoarece este rapidă, non-invazivă și ieftină (2). Ca dezavantaje, vom sublinia o sensibilitate inferioară CT sau RMN și faptul că rezultatul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]