9,837 matches
-
din ce în ce mai substanțial de cuceririle geneticii celulare și moleculare (după 1969). Este perioada în care au fost introduse în oncologia virală cultivarea de celule canceroase in vitro, microscopia electronică, metodele biochimice care au dus la izolarea și caracterizarea componentelor celulare și virale. La sfârșitul anilor ’60 a debutat impetuos așa-numita etapă a ADN-ului, care a însemnat: începutul descifrării substratului material al informației genetice, evidențierea revers transcripției la unele virusuri ARN oncogene (retrovirusurile H. Tamin - S. Mitzutami, Baltimore, 1971-1973), descoperirea și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
contribuții impre sionante privitoare la înțelegerea la nivel molecular atât a procesului de transformare oncogenă a celulei, cât și a unor mecanisme genetice și imunologice implicate în controlul și supresia acestui proces (contribuții care sunt datorate în bună măsură oncologiei virale). Ne referim aici la descoperirea, localizarea și descifrarea funcțiilor unei serii mereu crescătoare de protooncogene, oncogene, gene supresoare tumorale, microARN și respectiv deslușirea unor mecanisme de evaziune tumorală față de supravegherea imună, imunoeditarea tumorală și rolul unor citokine în procesul de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de creștere și diferențiere; receptarea lor de către celulă. Semnalele de proliferare celulară și reglare a lor; c) programul genetic de circuit semnalizator și implicarea sa în carcinogeneză d) sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală. e) rolul altor structuri și evenimente prezente în celula normală și în cea transformată de agresiunea unor factori fizici, chimici și virali. Toate aceste aspecte teoretice, rod al unor cercetări care în ultimii 20 de ani au îmbinat armonios biologia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și implicarea sa în carcinogeneză d) sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală. e) rolul altor structuri și evenimente prezente în celula normală și în cea transformată de agresiunea unor factori fizici, chimici și virali. Toate aceste aspecte teoretice, rod al unor cercetări care în ultimii 20 de ani au îmbinat armonios biologia și biopatologia moleculară cu biochimia și microscopia electronică, au în prezent nu numai un scop gnostic, ci tind să orienteze terapeutica către
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
PDGF, FGF, IGF etc.), în cadrul fiecăreia existând variați factori efectori. În cele ce urmează, vom comenta pe scurt câteva din caracteristicile de acțiune ale unora din factorii implicați în creșterea și diferențierea celulară, reținând legătura lor cu procesul de carcinogeneză virală. EGF (factorul de creștere epidermal) a fost descoperit urmărindu-se evolu ția post natală la șoarecii de laborator. S-a demonstrat că stimulează deschiderea pleoapelor și apariția prematură a dinților. Ulterior s-a văzut că este secretat de glanda mamară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o glicoproteină secretată în supernatantul unei culturi celulare de adenocarcinom, tratată cu un promotor tumoral. VGF este un factor de creștere codificat de o secvență genomică a virusului vaccinei. Cu alte cuvinte, VGF este o polipeptidă care corespunde unei proteine virale. Ea ar putea, după Michael Moenner și Denis Barritault să fie la originea hiperplaziilor benigne induse de acest virus. PDGF este un mitogen puternic al țesuturilor țintă, mezenhimale, gliale ș.a. Se găsește în cantități apreciabile în granulele α ale trombocitelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteinkinaze specifice), noi ne vom rezuma să urmărim în continuare doar calea de transducție a unuia dintre factorii care inițiază ciclul de multiplicare celulară. Este vorba de EGF (Epidermal Growth Factor) și de calea de semnalizare RasMapkinază implicată în oncogeneza virală (fig. 2-24). Așa cum se poate urmări în fig. 2-24, receptorii EGF-R activați de ligand sunt dimerizați, iar partea lor catalitică intracitoplasmatică fosforilată atrage și leagă o proteină adaptatoare GRB2 (Growth Factor Receptor Bound). De precizat că respectiva GRB2, care este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
același nume și care joacă un rol de seamă în transducția mesajului de proliferare celulară. Gena Ras a fost identificată în premieră de către Edward M. Scolnick și colegii săi din National Institutes of Health (NIH). Numele îi vine de la sarcomul viral al șoarecilor, studiat încă din 1960 de Jennifer Harvey și Werner Kirsten (Rat sarcoma). În 1982, Geoffrey M. Cooper de la Harvard University, ca și Mariano Barbacid și colab. de la NIH, au descoperit prezența și implicarea genei Ras și în cancerul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în prezent, a fost bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă efectul neoplazic decât în anumite cazuri (mutageneză indusă de factori fizici, chimici, virali etc.). În schimb oncogenele, indiferent de proveniența lor ancestrală, au preluat rolul de inițiatori și activatori sau, dimpotrivă, de inhibitori ai multiplicării celulare normale. Un exemplu: proteina PDGF cu rol esențial în procesul de multiplicare celulară este codificată de oncogena
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este însă că variantele mutante ale respectivelor oncogene (unele generate de atacul unor virusuri) sunt cancerigene. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Virusul oncogen simian SSV care la maimuță induce sarcom, conține oncogena virală V-SIS, care are aceeași localizare cromozomială cu C-onc umană. C-SIS este codificatoarea factorului de multiplicare celulară PDGFβ (Plateled Derived Growth Factor beta). Așa cum se vede în figura schematică 2-26, în lanțul de reacții care pleacă spre nucleu de la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celule fiice). Aceeași operațiune de fosforilare înlesnește desfacerea acelor molecule de proteine „lipite“ de catenele de ADN (binding proyeins), permițând condensarea cromatinei (individualizarea cromozomilor). 2.2.9.3. Sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală cum este și firesc, întreaga „mașinărie“ a reproducerii celulei trebuie să fie controlată, pas cu pas, pentru ca diferitele faze să se desfășoare în mod normal. Orice fel de transformare celulară care iese din fiziologic, inclusiv cancerizarea provocată de acțiunea unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reglează toate procesele, respectiv replicarea semiconservativă a ADN, mitoza și citokineza. A treia concluzie, derivată din cele expuse mai înainte, este că transformarea și în final cancerizarea oricărei celule din organism, indiferent de factorii care au produs-o (chimici, fizici, virali), este rezultatul alterării funcțiilor reglatorii ale multiplicării acesteia. Nu este greu de înțeles, așadar, cât de importante sunt acele cercetări care cla ri fică, pe de o parte, modul concret în care se desfășoară, în dinamică, procesele reglării. În limbaj
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ținte chimioterapice (fig. 2-41). Astfel, dacă sinteza ADN întârzie, faza S se prelungește. Nu se poate trece în faza M, fără ca respectiva sinteză de ADN să fi fost terminată complet. Dacă ADN este lezat de diferiți factori fizici, chimici ori virali, ciclul se oprește atât în G1 cât și în G2, pentru a permite mecanismelor reparatorii să elimine porțiunea de ADN lezată. Numai după această operație de corectare a structurii ADN celula poate să înceapă replicarea ADN (de data aceasta fără
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni.11 l Proteina Rb (pRb) este și ea un reglator al ciclului celular, adesea țintă preferată a unor virusuri oncogene, cum sunt polioma șoarecilor, adenovirusurile, papilomavirusurile etc. (a se vedea amănunte în Agenți virali capabili să intervină perturbator, în sens carcinogenetic, în desfășurarea ciclului celular, p. 156). Numele acestei proteine a fost dedus din studiile de etiopatogeneză dedicate retinoblastomului (RB) infantil, în special de către Alfred G. Knudson și soția sa Anna Meadows, pediatră oncolog
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
15% din cancerele gastrice și 10% din cancerele colorectale. De asemenea, respectiva ciclină E depășește limitele fiziologice în cancerele gastro-urinare, pulmonare, leucemii și neoplazii maligne ale pielii 2, ca de altfel și în cancerele de sân.14 Relația dintre multiplicarea virală și celula gazdă, în sensul că virusurile folosesc „mașinăria“ celulei pe care au parazitat-o pentru a se înmulți, este cunoscută de peste 70 de ani. Respectivul mecanism patogenic (apariția de noi virusuri fabricate de celulă din materialul propriu: nucleotide, aminoacizi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de al doilea război mondial. cercetările dedicate multiplicării virusurilor litice din ultimii 40 de ani au confirmat pe deplin faptul că în procesul multiplicării lor, virusurile aduc și impun celulei un program replicativ propriu. Atât acizii nucleici cât și proteinele virale sunt fabricate de către celula parazitată, pe baza mesajului ereditar înscris în genomul viral. Dacă aceste realități erau bine cunoscute la nivelul anilor ’90 ai secolului xx, nu aceeași claritate domnea în domeniul relațiilor dintre unele virusuri, pe de o parte
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de ani au confirmat pe deplin faptul că în procesul multiplicării lor, virusurile aduc și impun celulei un program replicativ propriu. Atât acizii nucleici cât și proteinele virale sunt fabricate de către celula parazitată, pe baza mesajului ereditar înscris în genomul viral. Dacă aceste realități erau bine cunoscute la nivelul anilor ’90 ai secolului xx, nu aceeași claritate domnea în domeniul relațiilor dintre unele virusuri, pe de o parte și particularități ale ciclului celular, apoptoză, transformare și cancerizare a celulei, pe de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în G1. În continuare, impun celulei parazitate să înainteze rapid prin faza S, aceea în care are loc un intens și susținut proces de sinteză al ADN. Numai că o mare parte din ADN-ul nou format este de sorginte virală, meca nismele de asamblare a nucleotidelor din pool-ul celular ascultând comenzile 14 J. Keyomarsi and A. B. Parde, Redundant cyclin overexpression and gene amplification in brest cancer cells, Proc. Natl. Acad. Sci. uSA, 1993, 90, pp. 1112-1116. Același lucru se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celular ascultând comenzile 14 J. Keyomarsi and A. B. Parde, Redundant cyclin overexpression and gene amplification in brest cancer cells, Proc. Natl. Acad. Sci. uSA, 1993, 90, pp. 1112-1116. Același lucru se întâmplă și în procesul de reproducere a proteinelor virale structurale sau a celor cu rol enzimatic. Rezultatul este infecția litică. Faptul că marea majoritate a parvovirusurilor au un tropism accentuat pentru celulele tumorale se explică prin aceea că ele preferă celulele în plină multiplicare acelora a căror diviziune este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lentă. De semnalat că fenomenul oncotropismului unor virusuri a fost semnalat de C. Levaditi și Șt. S. Nicolau încă din 1922. Tot în acei ani, cei doi, lucrând la institutul Pasteur din Paris, au descoperit și un alt fenomen: oncoliza virală, distrugerea de către virusuri a țesuturilor tumorale. Din păcate, folosirea în clinică a acestei capacități a virusurilor de a topi (liza) tumorile solide, atât de promițătoare teoretic, s-a dovedit a nu fi utilizabilă (ca atare) în practica terapeutică. În ce privește virusurile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai rar în G0. Mecanismele prin care virusurile oncogene deturnează mersul normal al ciclului celular, ar putea fi clasificate astfel: A. Alterarea prin mutageneză inserțională a genelor care codifică ciclinele. cu alte cuvinte, aceste virusuri introduc un fragment de nucleotid viral în „detrimentul“ genic al ciclinei. Este cazul herpes virusurilor care folosind polimeraza ADN virală (deci o polimerază străină celulei), pot introduce și așeza greșit diferitele nucleotide în timpul procesului de replicare semiconservativă a ADN-ului celular (faza S). Aceasta conduce la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celular, ar putea fi clasificate astfel: A. Alterarea prin mutageneză inserțională a genelor care codifică ciclinele. cu alte cuvinte, aceste virusuri introduc un fragment de nucleotid viral în „detrimentul“ genic al ciclinei. Este cazul herpes virusurilor care folosind polimeraza ADN virală (deci o polimerază străină celulei), pot introduce și așeza greșit diferitele nucleotide în timpul procesului de replicare semiconservativă a ADN-ului celular (faza S). Aceasta conduce la apariția de mutanți celulari care perpetuându-se prin multiplicări succesive, formează capete de clonă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
hepatic bovin (BHV-1) ca și virusul herpes simplex uman, posedă fiecare o genă, numită LAT (Latency Associated Transcript), care le asigură persistența în nucleul celulei parazitate, evident în acea stare de latență cunoscută și sub numele de stare episomală. Gena virală LAT îi asigură virusului de la taurine BH-1 și herpes virusului simplex uman două mari avantaje: a) replicarea foarte lentă a ADN-ului viral, fapt care nu tulbură esențial metabolismul celulei parazitate făcând-o pe aceasta să tolereze timp îndelungat parazitul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nucleul celulei parazitate, evident în acea stare de latență cunoscută și sub numele de stare episomală. Gena virală LAT îi asigură virusului de la taurine BH-1 și herpes virusului simplex uman două mari avantaje: a) replicarea foarte lentă a ADN-ului viral, fapt care nu tulbură esențial metabolismul celulei parazitate făcând-o pe aceasta să tolereze timp îndelungat parazitul (în cazul acesta nu este în „interesul“ virusului să-și manifeste prezența, deoarece o mai amre agresivitate ar duce la sesizarea prezenței sale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prezenței sale și la condamnarea celulei de a dispărea prin „sinucidere“ apoptotică, sau atac al celulelor imunocompetente; b) lipsa de exprimare de glicoproteine induse de virus la suprafața celulei parazitate. Este și acesta un mod de ascundere a prezenței parazitului viral în celulă. În infecția cu virusuri litice (ceea ce nu e cazul celor care își includ gene persistente în aparatul genic | 1552. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]