KorAP: Find »[drukola/base=activare & drukola/pos=noun]« with Poliqarp

<1 ...105 106 107 ...277 >

6,925 matches

Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483

C-terminal se regăsesc 12-13 repetiții WD40. Analiza structurii proteinei APAF-1 sugerează că atașarea nucleotidelor induce modificări conformaționale ale acesteia care vor determina apariția unei structuri permisive pentru formarea apoptozomului activator al caspazei 9 în care APAF1 reprezintă regiunea centrală. Activarea căii mitocondriale determină eliberarea citocromului c care induce modificarea conformației Apaf-1 prin atașarea de domeniul CARD al proteinei. Atașarea ulterioară a unei molecule ATP induce o nouă modificare care determină deschiderea conformației APAF-1. Șapte molecule APAF-1 se atașează unele de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
proteinei. Atașarea ulterioară a unei molecule ATP induce o nouă modificare care determină deschiderea conformației APAF-1. Șapte molecule APAF-1 se atașează unele de altele prin intermediul domeniului CARD și de șapte molecule de caspaza-9, rezultând în final apoptozomul, care va determina activarea caspazelor efectorii (Corvaro și Cecconi, 2004). Mutații heterozigote în gena Apaf-1 (10-15% cazuri) au fost identificate cu o frecvență redusă în cancerele gastrice și colorectale, aceste mutații reprezentând un exemplu de instabilitate microsatelitică și un marker al instabilității genomice (Yamamoto

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
determinant în reglarea morții celulare programate la mamifere și în apoptoza dependentă de P53 (Yoshida și colab., 1998; Cecconi și colab., 1998). Recunoașterea procaspazei 9 de către APAF-1 se realizează inițial prin intermediul interacției CARD-CARD și este esențială pentru formarea holoenzimei și activarea caspazei 3. Domeniile CARD ale APAF-1 au 20% omologie cu prodomeniile CARD ale procaspazei 9 (Hofmann și Bucher, 1997). Domeniul CARD adoptă o structură compactă, globulară, cu șase α-helixuri împachetate intim în jurul unui miez hidrofob. Helixul H1 al CARD, atât

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și H4, sunt recunoscute de CARD APAF-1 prin intermediul suprafețelor încărcate negativ ale helixurilor H2 și H3. Mutații la nivelul regiunilor care codifică pentru secvențele de interconectare dintre procaspaza-9 și APAF-1 alterează capacitatea de interacție dintre cele două proteine și, astfel, activarea caspazei-9 este blocată (Qin și colab., 1999). Până în prezent, la om, au fost identificate trei variante: casp-9 procesată complet, casp-9S/casp-9b/casp-9 beta conține domeniul catalitic dar nu are secvență codificatoare dată de exonii trei-șase, putându-se atașa la APAF-1

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
structura acestei proteine sugerând că ea contribuie la calea apoptotica mediată de P53 într-o manieră asemănătoare cu BAX și PUMA. Expresia sa este indusă de radiațiile X (Oda și colab., 2000). P53 promovează eliberarea cyt c din mitocondrie prin intermediul activării proteinelor purtătoare de domeniu BH3 și astfel este implicată în formarea apoptozomului. De asemenea, P53 induce și expresia APAF-1 prin intermediul unui element de răspuns la P53 situat în promotorul genei Apaf-1 (Kannan și colab., 2001; Moroni și colab., 2001; Robles

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
colab., 2001; Rozenfeld- Granot și colab., 2002). Proteína P53 intervine în reglarea apoptozei și prin acțiune directă la nivel mitocondrial. Localizarea P53 în membrana mitocondrială are loc ca urmare a răspunsului la stimulii apoptotici și precede eliberarea cyt c și activarea CASP-3. Mihara și colaboratorii (2003) au dovedit că P53 promovează și permeabilizarea membranei mitocondriale externe formând complexe cu proteinele BCL-XL și BCL-2, atașându-se direct la aceste proteine prin domenii de legare la ADN (Mihara și colab., 2003). P53 activează

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
atașându-se direct la aceste proteine prin domenii de legare la ADN (Mihara și colab., 2003). P53 activează direct CASP-8 ca urmare a acțiunii unor stimuli apoptotici de tipul radiațiilor ionizante gamma (Ding și colab., 1998). De asemenea, P53 stimulează activarea CASP-6, ca urmare a degradării ADN direct prin intermediul unui element de răspuns existent în exonul trei al genei care codifică pentru CASP-6 (MacLachlan și El-Deiry, 2002). Gena tp53 în formă mutantă se întâlnește în 40% dintre cancerele de piele. Mutațiile

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
în celulele epiteliale colorectale comparativ cu celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006). 30.2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul, transmit semnale apoptotice și aparțin suprafamiliei genice a receptorilor factorilor de necroză tumorală (TNFR - tumor necrosis factor receptor), care posedă domenii extracelulare bogate în cisteină. De asemenea, receptorii

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
death inducing signalling complex). Pe lângă DD, adaptorul FADD mai conține și un domeniu efector al morții (DED, de la death effector domain), care fixează procaspaza-8 de DISC prin interacțiune homotipică DED-DED. Concentrația locală a numeroaselor molecule de procaspază-8 de pe DISC determină activarea lor autocatalitică și eliberarea caspazei-8 active. Caspaza-8 activă induce procesarea în aval a caspazelor efectoare, care ulterior clivează substraturi specifice și duc la moartea celulei. Celulele care prezintă capacitatea de a induce asemenea căi apoptotice directe și dependente în special

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
pre-apoptotici. Citocromul C citosolic este legat de APAF-1 Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 474 monomeric care oligomerizează ulterior, printr-o modificare conformațională dependentă de dATP, pentru a alcătui apoptosomul, un complex în formă de roată cu simetrie heptagonală, care țintește activarea procaspazei-9 inițiatoare. Caspaza-9 activată inițiază ulterior o cascadă de caspaze, care cuprinde caspazele efectoare din aval, precum: caspaza-3, -7 și -6, în final având loc moartea celulară. 30.2.1. TNF Gena Tnf (TnfA) a fost clonată în anul 1985

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și conține 212 aminoacizi, iar citokina homotrimerică solubilă (STNF) care rezultă în urma clivării proteolitice are 51kDa. TNF are două forme, α și β, acestea având o structură identică în proporție de 28% și sunt codificate de două gene diferite. În activarea receptorilor TNF de tip II, TNF-α membranar este cu mult mai eficient comparativ cu TNF-α solubil. TNF-α este scindată prin proteoliză într-o formă solubilă de 17kDa, care este implicată în menținerea stării de cașexie. Formele membranare ale lui FAS

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
TRAF-2) prin interacțiuni cu domeniul amino-terminal, proteina FAS asociată domeniului morții (FADD) prin interacțiuni ale domeniilor morții, și proteina care interacționează cu receptorul (RIP-receptor interacting protein) prin interacțiuni ale domeniilor morții, pentru a forma complexul de semnalizare TNFR-1, care determină activarea NFKB (Sukits și colab., 2001). Acest complex se desprinde apoi din receptor și fie menține semnalizarea de supraviețuire prin selectarea inhibitorului FLIP al caspazei-8 competitive sau, în absența lui FLIP, asamblează FADD și caspaza-8 într-un complex pentru semnalizarea apoptozei

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
intracelular cu FAS; d) Proteina adaptoare FADD (domeniul morții asociat lui FAS) se leagă prin domeniul său DD de domeniul similar al lui FAS; e) DED - domeniul efector al morții din FADD leagă domeniul similar al procaspazei-8 la DISC; f) Activarea procaspazei-8 determină eliberarea caspazei-8 din DISC și translocarea sa în citoplasmă; g) Caspaza-8 clivează procaspaza-3 în caspază-3 activă; h) Caspaza-3 scindează I-CAD, care astfel nu mai poate inhiba activitatea lui CAD; i) CAD pătrunde în nucleu și clivează ADN

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și selectarea TRADD prin intermediul propriului său DD. TRADD interacționează cu capătul carboxi-terminal al domeniului morții FADD, care poate utiliza apoi propriul său domeniu efector amino-terminal spre a se lega de o regiune similară de la capătul amino-terminal al caspazei-8. Aceasta determină activarea autocatalitică a caspazei-8 și declanșarea cascadei ICE. 30.2.5. CASPAZELE Familia de proteaze cisteinice sunt denumite și caspaze (proteaze specifice cu cisteină și acid aspartic) fiind înrudite cu produsul genei celulare apoptotice ced-3 (de la cell death abnormal) a nematodului

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
catalitic la capătul carboxi-terminal. Ele sunt alcătuite dintr-o subunitate mare și una mică. Molecula caspazică activă este un heterotetramer alcătuit din câte două subunități mari (20 kDa) și două subunități mici (10 kDa). Acțiunea caspazelor are ca rezultat: a) activarea procaspazelor; b) scindarea proteinelor antiapoptotice din familia BCL-2; c) hidroliza laminelor, cu rol de stabilizare a membranei nucleare, cu condensarea cromatinei; d) distrugerea proteinelor participante la reglarea funcției citoscheletului; e) alterarea funcției proteinelor care participă la replicarea și repararea ADN

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Pe baza rolului lor general în apoptoză, caspazele au fost împărțite în două grupe: inițiatoare și efectoare. Caspazele efectoare asigură desfășurarea apoptozei și induc paleta de schimbări morfologice care au loc în timpul apoptozei. Caspazele inițiatoare sau apicale sunt responsabile de activarea caspazelor efectoare. O caspază inițiatoare se caracterizează printr-o regiune extinsă aminoterminală, care cuprinde unul sau mai multe domenii efectoare ce sunt importante pentru funcționarea sa, în timp ce o caspază efectoare conține de obicei 20-30 resturi în secvența sa prodomeniu. Caspazele

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
o regiune extinsă aminoterminală, care cuprinde unul sau mai multe domenii efectoare ce sunt importante pentru funcționarea sa, în timp ce o caspază efectoare conține de obicei 20-30 resturi în secvența sa prodomeniu. Caspazele inițiatoare au mai puține ținte decât cele efectoare. Activarea unei caspaze efectoare este realizată de către una inițiatoare prin clivaj proteolitic. Activarea catalitică a caspazelor inițiatoare se bazează pe formarea de complexe adaptoare proteinice de tip apoptosom sau complex de semnalizare a inducerii morții DISC și respectiv de PIDDosom. DISC

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
ce sunt importante pentru funcționarea sa, în timp ce o caspază efectoare conține de obicei 20-30 resturi în secvența sa prodomeniu. Caspazele inițiatoare au mai puține ținte decât cele efectoare. Activarea unei caspaze efectoare este realizată de către una inițiatoare prin clivaj proteolitic. Activarea catalitică a caspazelor inițiatoare se bazează pe formarea de complexe adaptoare proteinice de tip apoptosom sau complex de semnalizare a inducerii morții DISC și respectiv de PIDDosom. DISC - complexul de semnalizare a inducerii morții, are o structură terțiară și este

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
prin adăugarea unei secvențe de 61 pb după regiunea corespunzătoare situsului enzimatic activ (domeniu pentapeptidic), care determină apariția unui codon stop prematur. Caspaza-2 scurtă este exprimată predominant în creier, mușchiul scheletal și în inimă (Kumar și colab., 1997). În celule, activarea caspazei-2 necesită asamblarea unui complex proteinic mare, cu o masă moleculară de peste 670kDa, denumit PIDDosom. Acest complex conține proteinele RAIDD (proteina omoloagă lui ICH-1 cu un domeniu al morții, asociată cu RIP) și PIDD (P53-induced protein with a death domain

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
lui ICH-1 cu un domeniu al morții, asociată cu RIP) și PIDD (P53-induced protein with a death domain - proteina indusă P53 cu un domeniu al morții) (Tinel și Tschope, 2004). Nu este cunoscut mecanismul molecular prin care PIDDosomul contribuie la activarea caspazei-2. În contrast cu caspaza-9, caspaza-2 conține un situs de clivare între CARD aminoterminal și unitatea caspazică. Caspaza-2 este implicată în apoptoza indusă de stres și acționează ca un inițiator din amonte al permeabilizării mitocondriale. RAIDD are un domeniu amino-terminal de selectare

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
de selectare a caspazei (CARD), care interacționează cu CARD al caspazei-2, și un DD carboxi-terminal, care acționează ca o punte între caspaza-2 și PIDD. Stresul genotoxic activează egal sau preferențial calea apoptotică cea mai adecvată contextului celular, având ca rezultat activarea caspazei-2, cea mai conservată caspază din punct de vedere evolutiv (Park și Wu, 2006). 30.2.5.3. Caspaza-8 (MACH, FLICE, MCH5) Caspaza-8 are prodomenii similare cu caspaza-10 și interacționează cu proteina adaptoare MORT1/FADD, în cadrul cascadei de semnalizare a

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și CASP-10. CASH acționează ca un atenuator și/sau inițiator al semnalizării apoptozei în CD95 și CD120A (Goltsev și colab., 1997). Caspaza-8 scindează direct pro-caspazele-3, -4, -7, -9 și -10, însă necesită componente suplimentare pentru a procesa pro-caspazele-2 și -6. Activarea pro-caspazei-1 în forma sa matură se realizează de către caspaza-8 prin intermediul caspazei-4. De asemenea, caspazele-8 și -10 sunt capabile de a se activa una pe cealaltă, dar numai caspaza-8 este inhibată de către CRM (de la cytokine response modifier A), sugerând că cele

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
suprafamilii de domenii ale morții (Sukits și colab., 2001). Domeniile morții (DD) sunt alcătuite din repetiții lungi de 80-100 resturi, conțin diferite proteine (tabelul 30.1) și sunt implicate atât în apoptoză, cât și în semnalizarea supraviețuirii / proliferării induse de către activarea receptorilor morții. Aceste domenii se găsesc atât în proteinele citoplasmatice, cât și în cele transmembranare, incluzând membri ai suprafamiliei receptorilor TNF. Domeniile morții servesc ca module de selectare prin capacitatea lor de a heterodimeriza cu domeniile morții care aparțin unor

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
CARD (caspaze recruitment domain), care există în unele caspaze cu prodomenii mari (2, 8, 9, 10). FADD conține un DED care interacționează cu cel prezent pe caspazele-8 și, respectiv, -10 și pe molecula reglatoare C-FLIP (poate induce sau inhiba activarea caspazei). Există numai șapte proteine care conțin domenii DED (FADD/MORT-1, CASP-8, CASP-10, C-FLIPL, DEDD/DEFT, DEDD2/FLAME-3 și PEA-15/PED). Toate aceste proteine funcționează în etape esențiale ale căii de semnalizare a apoptozei. DEDD (death effector domain containing

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
îndepărtarea lor din structura proteinelor cIAP sugerează faptul că nu sunt absolut necesare pentru blocarea apoptozei (Roy și colab., 1997). Cu toate acestea, s-a demonstrat că cIAP1 se leagă de complexul CARDIAK/RIP2/RICK, care se leagă și induce activarea pro-caspazei-1, al cărui domeniu CARD este necesar pentru procesarea proteolitică a anumitor citokine proinflamatorii (pro-IL-1b, pro-IL-18). 30.3.1.3. Domeniul RING Studiile privind structura și funcția unor proteine IAP au demonstrat că supresia apoptozei necesită, în general, prezența a

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]