4,935 matches
-
PC1 și PC2 (PC de la prohormone converting enzyme: produc conversia proinsulinei la insulină și a proglucagonului la glucagon și glucagon-like peptide 1) în celulele α-insulare ceea ce duce la creșterea producției de glucagon-like (GLP-1) peptide 1 care stimulează replicarea celulelor beta pancreatice restante (36). Descoperiri recente (31) implică semnalizarea celulară prin intermediul receptorilor FGF (fibroblast growth factor) în controlul diferențierii și funcției celulelor beta pancreatice. Acest sistem de semnalizare implică interacțiunea între liganzi solubili din familia factorilor de creștere ai fibroblaștilor și domeniul
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
în celulele α-insulare ceea ce duce la creșterea producției de glucagon-like (GLP-1) peptide 1 care stimulează replicarea celulelor beta pancreatice restante (36). Descoperiri recente (31) implică semnalizarea celulară prin intermediul receptorilor FGF (fibroblast growth factor) în controlul diferențierii și funcției celulelor beta pancreatice. Acest sistem de semnalizare implică interacțiunea între liganzi solubili din familia factorilor de creștere ai fibroblaștilor și domeniul extracelular al unor receptori specifici - Receptorii factorilor de creștere ai fibroblaștilor. Acești receptori aparțin familiei de receptori tirozin kinazici (la aceeași familie
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
creștere ai fibroblaștilor și domeniul extracelular al unor receptori specifici - Receptorii factorilor de creștere ai fibroblaștilor. Acești receptori aparțin familiei de receptori tirozin kinazici (la aceeași familie aparțin și receptorii insulinei, IGF, GH) și sunt exprimați la suprafața celulelor beta pancreatice. Șoarecii transgenici, la care s-a indus prin manipulare genetică un blocaj pe calea semnalizării prin receptorul FGF, au dezvoltat diabet începând cu a 15-a săptămână de viață. La producerea diabetului au contribuit urmatoarele defecte, induse prin blocarea semnalizării
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a celulelor beta în condițiile hiperglicemiei. În concluzie semnalizarea receptorului FGF este necesară pentru detecția variațiilor glicemiei, procesarea proinsulinei și expansiunea beta-celulară ca răspuns la hiperglicemie. Studiile ulterioare vor arăta în ce măsură aceste date experimentale pot fi extrapolate la om. Insulele pancreatice normale transplantate sub capsula renală a șoarecilor insulino-rezistenți normoglicemici prezintă o creștere a activității mitotice și a masei insulare similară și paralelă cu cea a pancreasului endogen (37). Pornind de la aceste date, Flier și colab. sugerează prezența în circulație, în
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a activității mitotice și a masei insulare similară și paralelă cu cea a pancreasului endogen (37). Pornind de la aceste date, Flier și colab. sugerează prezența în circulație, în stările de rezistență la insulină, a unui factor de creștere a insulelor pancreatice. Prezența hiperplaziei insulare a fost semnalată, în cazul unor modele de diabet experimental la rozătoare, înainte ca hiperglicemia să poată fi detectată, atât la animale obeze cât și neobeze, sugerând că factorul (ipotetic) circulant de creștere al insulelor pancreatice ar
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
insulelor pancreatice. Prezența hiperplaziei insulare a fost semnalată, în cazul unor modele de diabet experimental la rozătoare, înainte ca hiperglicemia să poată fi detectată, atât la animale obeze cât și neobeze, sugerând că factorul (ipotetic) circulant de creștere al insulelor pancreatice ar putea acționa independent de hiperglicemie și obezitate. La șoarecii la care s-a creat o stare de rezistență la insulină cu specificitate tisulară prin inactivarea expresiei genei pentru receptorul insulinei exclusiv în anumite țesuturi sau organe, efectul acesteia asupra
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
putea acționa independent de hiperglicemie și obezitate. La șoarecii la care s-a creat o stare de rezistență la insulină cu specificitate tisulară prin inactivarea expresiei genei pentru receptorul insulinei exclusiv în anumite țesuturi sau organe, efectul acesteia asupra insulelor pancreatice este diferit in functie de sediul rezistenței la insulină. Astfel, șoarecele lipsit de receptori ai insulinei exclusiv la nivelul ficatului (LIRKO: liver insulin receptor knockout) prezintă rezistență hepatică la insulină însoțită de hiperplazie insulară pe când la șoarecele lipsit de receptori
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
hiperplazie insulară pe când la șoarecele lipsit de receptori ai insulinei la nivelul țesutului muscular (MIRKO: muscle insulin receptor knockout) rezistența musculară la insulină nu este însoțită de hiperplazie insulară. Șoarecii deficienți în receptori ai insulinei exclusiv la nivelul celulelor beta pancreatice (BIRKO: beta cell insulin receptor knockout) sau cu deficiență a IRS-2 nu prezintă hiperplazie insulară în condițiile rezistenței la insulină. Datele de mai sus sugerează o posibilă origine hepatică a factorului circulant de creștere a celulelor beta pancreatice și/sau
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
celulelor beta pancreatice (BIRKO: beta cell insulin receptor knockout) sau cu deficiență a IRS-2 nu prezintă hiperplazie insulară în condițiile rezistenței la insulină. Datele de mai sus sugerează o posibilă origine hepatică a factorului circulant de creștere a celulelor beta pancreatice și/sau medierea efectului pe calea semnalizării receptorului insulinei, sau posibilitatea ca insulina însăși să fie acest factor circulant de creștere a celulelor beta pancreatice (37). 5.3. Scăderea masei beta celulare Moartea beta celulară poate surveni pe două căi
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
mai sus sugerează o posibilă origine hepatică a factorului circulant de creștere a celulelor beta pancreatice și/sau medierea efectului pe calea semnalizării receptorului insulinei, sau posibilitatea ca insulina însăși să fie acest factor circulant de creștere a celulelor beta pancreatice (37). 5.3. Scăderea masei beta celulare Moartea beta celulară poate surveni pe două căi distincte: -necroza: se instalează în urma expunerii la agenți toxici sau stress sever. Este caracterizată prin depleția ATP celular, creșterea volumului celular și ruperea membranei celulare
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
conținutului celular. -apoptoza (sau moartea celulară programată) este caracterizată prin ratatinare celulară, fragmentarea DNA și formarea corpilor apoptotici. Apoptoza constituie un mijloc pentru îndepărtarea și înlocuirea celulelor lezate reprezentând un mecanism fiziologic în cadrul remodelării celulare. Apoptoza excesivă a celulelor beta pancreatice (96) a fost asociată cu diabetul zaharat tip 1 si tip 2. Apoptoza poate fi declanșată de numeroși stimuli intra si extra celulari. Acești stimuli duc la activarea unor căi efectorii comune în care sunt implicate caspazele. Acestea sunt cistein-
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
activarea calpainelor, proteaze dependente de calciu care, ca și caspazele, pot induce apoptoza. Stimularea intensă și prelungită a secreției de insulină (de exemplu prin hiperglicemie prelungită, rezistență la insulină) ar putea, prin releul creșterii concentrației calciului în citozolul celulei beta pancreatice, să se însoțească de inducția apoptozei celulare. 5.4. Modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulină Creșterea secreției de insulină în condițiile rezistenței la insulină nu este decât parțial explicată prin creșterea masei beta celulare. În experimente utilizând pancreas izolat
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
scăzut (102). La șobolani insulinorezistenți hiperinsulinemici, comparativ cu șobolani slabi de control, a fost evidențiată o creștere a activității de fosforilare a glucozei și o creștere semnificativă a activității hexokinazei (dar nu și a glucokinazei) în extractele obținute din insule pancreatice (26). Curba doza-răspuns a secreției de insulină stimulată prin glucoză este determinată de Km enzimei care fosforilează glucoza. Hexokinaza are un Km mult mai mic decât glucokinaza. Din acest motiv, creșterea activității hexokinazei la nivelul celulelor beta pancreatice permite fosforilarea
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
din insule pancreatice (26). Curba doza-răspuns a secreției de insulină stimulată prin glucoză este determinată de Km enzimei care fosforilează glucoza. Hexokinaza are un Km mult mai mic decât glucokinaza. Din acest motiv, creșterea activității hexokinazei la nivelul celulelor beta pancreatice permite fosforilarea unei cantități mai mari din glucoza (și implicit un nivel crescut al stimulării secreției de insulină) transportată în celula beta pancreatică în condițiile unor nivele scăzute ale glicemiei. În consecință, inducția enzimatică și creșterea selectivă a expresiei hexokinazei
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
un Km mult mai mic decât glucokinaza. Din acest motiv, creșterea activității hexokinazei la nivelul celulelor beta pancreatice permite fosforilarea unei cantități mai mari din glucoza (și implicit un nivel crescut al stimulării secreției de insulină) transportată în celula beta pancreatică în condițiile unor nivele scăzute ale glicemiei. În consecință, inducția enzimatică și creșterea selectivă a expresiei hexokinazei în celulele beta pancreatice crește utilizarea glucozei la nivele joase ale glicemiei și determină o creștere a secreției de insulină la nivele bazale
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
cantități mai mari din glucoza (și implicit un nivel crescut al stimulării secreției de insulină) transportată în celula beta pancreatică în condițiile unor nivele scăzute ale glicemiei. În consecință, inducția enzimatică și creșterea selectivă a expresiei hexokinazei în celulele beta pancreatice crește utilizarea glucozei la nivele joase ale glicemiei și determină o creștere a secreției de insulină la nivele bazale sau ușor crescute ale glicemiei. 5.5. Mecanismele de compensare a rezistenței la insulină sunt influențate de factori genetici și de
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
aceștia, mai frecvent implicați sunt: -Acizii grasi liberi (AGL) care, prin acumulare excesivă în țesuturile ne-adipoase, pot exercita un efect „toxic” local definit ca „efect lipotoxic”. -Nivele crescute ale glicemiei care pot exercita efecte «toxice» la nivelul celulelor beta pancreatice pe de o parte și la nivelul țesuturilor-țintă pentru acțiunea insulinei pe de altă parte. a. Lipotoxicitatea Termenul de lipotoxicitate a fost lansat de Unger (155) în cadrul unei teorii menite să explice geneza ambelor defecte implicate in etiopatogenia diabetului tip
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
model animal pentru diabetul de tip 2 și au fost intens studiați. Din punct de vedere metabolic, în viața șobolanilor ZDF se pot distinge (157) trei faze: - Faza preobeză (până în a 5-a săptămână de viață), în care aspectul insulelor pancreatice este normal. - Faza obeză prediabetică (între 6 și 10 săptămâni de viață) în care șobolanii prezintă hiperinsulinemie compensatorie iar la nivelul insulelor se constată o creștere (de cca 4 ori) a masei beta-celulare și un conținut progresiv crescut în trigliceride
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
și metabolizarea lor pe cale neoxidativă se însoțește de sinteza crescută a ceramidului. Ceramidul stimulează expresia sintazei inductibile a oxidului nitric (iNOS) care determină apoptoza celulară. Administrarea de inhibitori ai iNOS (aminoguanidina si nicotinamida) au prevenit complet consecințele steatozei în insulele pancreatice (137). Atât creșterea nivelului ceramidului cât și apoptoza (156) sunt blocate prin adăugarea în mediul de cultură a unui inhibitor puternic al sintezei ceramidului, fumonisin-B1. Nu este încă lămurit dacă ceramidul mediază efectul AGL asupra iNOS sau dacă creșterea iNOS
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a unui inhibitor puternic al sintezei ceramidului, fumonisin-B1. Nu este încă lămurit dacă ceramidul mediază efectul AGL asupra iNOS sau dacă creșterea iNOS indusă de AGL reprezintă căi separate, independente spre apoptoză. În momentul în care rata apoptozei celulelor beta pancreatice depășește rata lor de înlocuire, masa beta celulara scade și nu mai este capabilă să compenseze rezistența la insulină impusă de obezitate. Țesutul adipos protejează țesuturile neadipocitare (care, neavând funcția de rezervor energetic, au o capacitate redusă de a stoca
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
excesul de grăsimi. În situațiile în care sunt expuse la nivele ridicate ale lipidelor plasmatice supraîncărcarea lor cu lipide duce la instalarea steatozei și, în final, la apoptoza indusă de acizii grași cu lanț lung. Supraîncărcarea lipidică a celulelor beta pancreatice determină moartea celulară prin apoptoză, a țesutului muscular se însoțește de rezistență la insulină, a ficatului duce la steatoză și în final la steatonecroză iar la nivelul miocardului se însoțește de disfuncție cardiacă (171). În ciuda similarității diabetului la șobolanul ZDF
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
Aceste descoperiri, confirmate larg si de alți cercetători, au furnizat un suport clinic solid pentru ideea că hiperglicemia exercită un efect vătămător asupra funcției beta-celulare. Numeroase dovezi clinice și experimentale confirmă că hiperglicemia, prin suprastimularea de durată a celulelor beta pancreatice, contribuie la „epuizarea” secreției de insulină în cursul istoriei naturale a diabetului tip 2. Hiperglicemia de durată, indusă prin perfuzia cronică de ser glucozat la șobolani sănătoși, a realizat o scădere marcată, selectivă, a răspunsului insulinosecretor la glucoză în timp ce răspunsul
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
de „desensibilizare” la glucoză a putut fi prevenit la șobolani (132) dacă simultan cu perfuzia glucozei se administrează și diazoxid. Diazoxidul deschide canalele de potasiu ATP- dependente (efect contrar celui exercitat de glucoză) și blochează astfel depolarizarea membranei celulei beta pancreatice. În această situație canalele de calciu (dependente de voltaj) rămân închise și influxul calciului în citozol nu se produce. Administrarea diazoxidului concomitent cu perfuzia de glucoză blochează secreția de insulină indusă de glucoză. Tratamentul de scurtă durată cu diazoxid la
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
insulinosecretor la pacienți cu diabet zaharat tip 2 după ameliorarea echilibrului metabolic indiferent de modalitatea terapeutică utilizată: dietă numai, sulfonilureice sau insulină. Au fost identificate câteva modalități prin care hiperglicemia cronică afectează răspunsul insulinosecretor: 1. Stimularea prelungită a celulelor beta pancreatice prin hiperglicemie cronică se însoțește de creșterea persistentă a concentrației calciului in citozol. Influxul persistent de calciu în citozol poate activa proteaze intracelulare (caspaze) calciu-dependente și astfel poate declanșa apoptoza celulară (47). 2. Efortul secretor de durată produce depleția conținutului
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
de creșterea persistentă a concentrației calciului in citozol. Influxul persistent de calciu în citozol poate activa proteaze intracelulare (caspaze) calciu-dependente și astfel poate declanșa apoptoza celulară (47). 2. Efortul secretor de durată produce depleția conținutului în insulină al celulelor beta pancreatice. Accelerarea eliberării insulinei în circulație scurtează timpul de procesare intracelulară al granulelor de secreție. Se eliberează în circulație conținutul unor granule de secreție care nu a fost procesat complet. Apare că producția de insulină nu poate „ține pasul” cu ritmul
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]