6,925 matches
-
de alte proteine IAP celulare (exemplu, proteina NAIP nu conține niciun domeniu RING Zn finger) (LaCasse și colab., 1998). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 484 30.3.1.4. Domeniile NOD Domeniul NOD mediază auto-asocierea proteinelor (Inohara și Nunez, 2001). Activarea domeniului NOD este controlată de un domeniu „sensor” carboxi-terminal. S-a observat că legarea citocromului c la domeniul „senzor” din repetițiile WD40 induce oligomerizarea mediată de NOD și determină o modificare conformațională în urma căreia este expus capătul amino-terminal al domeniul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
senzor” din repetițiile WD40 induce oligomerizarea mediată de NOD și determină o modificare conformațională în urma căreia este expus capătul amino-terminal al domeniul CARD, favorizând interacția cu caspaza -9. Legarea NAIP de LPS (lipopolizaharide), prin intermediul domeniului LRR, induce oligomerizarea NOD, expunerea/activarea domeniilor BIR, formarea „inflamasomului” și activarea caspazelor proinflamatorii (caspaza-1), activarea concomitentă a NAIP fiind necesară pentru supresia apoptozei care ar putea fi determinată de activarea caspazelor efectorii indusă de prezența caspazelor inițiatoare proinflamatorii. 30.3.1.5. Secvența P-loop Un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mediată de NOD și determină o modificare conformațională în urma căreia este expus capătul amino-terminal al domeniul CARD, favorizând interacția cu caspaza -9. Legarea NAIP de LPS (lipopolizaharide), prin intermediul domeniului LRR, induce oligomerizarea NOD, expunerea/activarea domeniilor BIR, formarea „inflamasomului” și activarea caspazelor proinflamatorii (caspaza-1), activarea concomitentă a NAIP fiind necesară pentru supresia apoptozei care ar putea fi determinată de activarea caspazelor efectorii indusă de prezența caspazelor inițiatoare proinflamatorii. 30.3.1.5. Secvența P-loop Un alt domeniu de potențial interes, în cadrul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
determină o modificare conformațională în urma căreia este expus capătul amino-terminal al domeniul CARD, favorizând interacția cu caspaza -9. Legarea NAIP de LPS (lipopolizaharide), prin intermediul domeniului LRR, induce oligomerizarea NOD, expunerea/activarea domeniilor BIR, formarea „inflamasomului” și activarea caspazelor proinflamatorii (caspaza-1), activarea concomitentă a NAIP fiind necesară pentru supresia apoptozei care ar putea fi determinată de activarea caspazelor efectorii indusă de prezența caspazelor inițiatoare proinflamatorii. 30.3.1.5. Secvența P-loop Un alt domeniu de potențial interes, în cadrul acestei familii, este prezența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu caspaza -9. Legarea NAIP de LPS (lipopolizaharide), prin intermediul domeniului LRR, induce oligomerizarea NOD, expunerea/activarea domeniilor BIR, formarea „inflamasomului” și activarea caspazelor proinflamatorii (caspaza-1), activarea concomitentă a NAIP fiind necesară pentru supresia apoptozei care ar putea fi determinată de activarea caspazelor efectorii indusă de prezența caspazelor inițiatoare proinflamatorii. 30.3.1.5. Secvența P-loop Un alt domeniu de potențial interes, în cadrul acestei familii, este prezența unei secvențe P-loop conservată, descrisă pentru proteina NAIP. Din acest punct de vedere, proteina NAIP
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a regiunii linker. Interpunerea domeniului BIR2 peste situsul activ al caspazei 3 blochează legarea substratului la acest situs și implicit activitatea sa catalitică (Schimmer, 2004). Proteinele XIAP, cIAP 1 și 2 se leagă direct de pro-caspaza 9, previn procesarea și activarea acesteia indusă de citocromul c (mecanismul mitocondrial de activare a caspazelor) și implicit derularea apoptozei (Deveraux și colab., 1997). Deoarece aceste proteine se leagă direct și inhibă caspaza 3 din cascada indusă de cit c/Apaf-1, este posibil ca ele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al caspazei 3 blochează legarea substratului la acest situs și implicit activitatea sa catalitică (Schimmer, 2004). Proteinele XIAP, cIAP 1 și 2 se leagă direct de pro-caspaza 9, previn procesarea și activarea acesteia indusă de citocromul c (mecanismul mitocondrial de activare a caspazelor) și implicit derularea apoptozei (Deveraux și colab., 1997). Deoarece aceste proteine se leagă direct și inhibă caspaza 3 din cascada indusă de cit c/Apaf-1, este posibil ca ele să interfere cu o buclă de amplificare, în care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colab., 1998). Aceste observații sunt în concordanță cu cele care arată că supraexpresia proteinelor IAP inhibă apoptoza indusă de Bax sau de alte proteine pro-apoptotice din familia Bcl-2. Proteinele IAP umane, în special XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin blochează activarea caspazelor și apoptoza în aval de proteinele Bax, Bic, Bak și citocromul c (Duckett și colab., 1998). Legarea proteinelor XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin de caspazele -3 și -7 necesită procesare proteolitică și activarea acestora, în timp ce legarea de caspaza -9
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin blochează activarea caspazelor și apoptoza în aval de proteinele Bax, Bic, Bak și citocromul c (Duckett și colab., 1998). Legarea proteinelor XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin de caspazele -3 și -7 necesită procesare proteolitică și activarea acestora, în timp ce legarea de caspaza -9 are loc indiferent dacă aceste molecule se găsesc în forma procesată sau neprocesată. Explicația constă în mecanismul de activare al acestei caspaze, care se derulează independent de acțiunea unei proteaze și presupune modificarea conformațională
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinelor XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin de caspazele -3 și -7 necesită procesare proteolitică și activarea acestora, în timp ce legarea de caspaza -9 are loc indiferent dacă aceste molecule se găsesc în forma procesată sau neprocesată. Explicația constă în mecanismul de activare al acestei caspaze, care se derulează independent de acțiunea unei proteaze și presupune modificarea conformațională determinată de interacția cu Apaf-1 (de la apoptosis proteaseactivating factor-1). Domeniul BIR3 al XAIP formează un heterodimer cu caspaza 9 monomerică și astfel previne dimerizarea și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al acestei caspaze, care se derulează independent de acțiunea unei proteaze și presupune modificarea conformațională determinată de interacția cu Apaf-1 (de la apoptosis proteaseactivating factor-1). Domeniul BIR3 al XAIP formează un heterodimer cu caspaza 9 monomerică și astfel previne dimerizarea și activarea acesteia. În plus, blocarea caspazei 9 într-o formă monomerică menține situsul activ al enzimei într-o conformație inactivă (Shiozaki și colab., 2003). De asemenea, legarea proteinelor IAP de caspaza 3, substrat al caspazei 8, inhibă cascada proteolitică și calea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cât și prin domeniul UBC (ubiquitin conjugation). Studii recente au arătat că și proteina XIAP are capacitate de ubiquitinare, putând determina ubiquitinarea caspazei 9 (Morizane și colab., 2005). Un alt mecanism de inhibare a apoptozei, mediat de IAP, constă în activarea căii de semnalizare JNK1(de la c-Jun N-Terminal Protein Kinase 1) - MAP kinazei prin intermediul proteinelor XIAP, NAIP și ML-IAP. Activarea acestei căi este necesară pentru protecția față de apoptoza indusă de TNF și ICE (de la interleukin-1beta converting enzyme). Activarea JNK1 mediată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
determina ubiquitinarea caspazei 9 (Morizane și colab., 2005). Un alt mecanism de inhibare a apoptozei, mediat de IAP, constă în activarea căii de semnalizare JNK1(de la c-Jun N-Terminal Protein Kinase 1) - MAP kinazei prin intermediul proteinelor XIAP, NAIP și ML-IAP. Activarea acestei căi este necesară pentru protecția față de apoptoza indusă de TNF și ICE (de la interleukin-1beta converting enzyme). Activarea JNK1 mediată de către XIAP, NAIP și ML-IAP este dependentă de TAK1 (transforming growth factor β activated kinase 1). În plus, co-exprimarea XIAP
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constă în activarea căii de semnalizare JNK1(de la c-Jun N-Terminal Protein Kinase 1) - MAP kinazei prin intermediul proteinelor XIAP, NAIP și ML-IAP. Activarea acestei căi este necesară pentru protecția față de apoptoza indusă de TNF și ICE (de la interleukin-1beta converting enzyme). Activarea JNK1 mediată de către XIAP, NAIP și ML-IAP este dependentă de TAK1 (transforming growth factor β activated kinase 1). În plus, co-exprimarea XIAP cu TAK1/TAB1 (o subunitate activatoare a TAK1) induce o creștere a activării JNK1 (Jun kinase 1) ceea ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ICE (de la interleukin-1beta converting enzyme). Activarea JNK1 mediată de către XIAP, NAIP și ML-IAP este dependentă de TAK1 (transforming growth factor β activated kinase 1). În plus, co-exprimarea XIAP cu TAK1/TAB1 (o subunitate activatoare a TAK1) induce o creștere a activării JNK1 (Jun kinase 1) ceea ce sugerează că XIAP/TAK1/TAB1 activează în mod sinergistic JNK1, și că TAK1 poate media interacțiile funcționale dintre proteinele - IAP și JNK1. Expresia unor forme mutante TAK1 sau JNK1 afectează capacitatea XIAP, NAIP sau MLIAP
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
JNK1 afectează capacitatea XIAP, NAIP sau MLIAP de a supresa apoptoza indusă pe calea TNF-ICE. Se consideră astfel că funcția antiapoptotică a acestor proteine depinde de mecanismul de semnalizare TAK1 și JNK1. Cu toate acestea, capacitatea XIAP de a inhiba activarea caspazelor de către Bax sau citocromul c sau de a inhiba caspaza 9 sau 3, rămâne neschimbată. Aceste observații arată că efectul antiapoptotic al XIAP, și posibil al altor membri IAP, este obținut cel puțin prin două mecanisme: activarea JNK1 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a inhiba activarea caspazelor de către Bax sau citocromul c sau de a inhiba caspaza 9 sau 3, rămâne neschimbată. Aceste observații arată că efectul antiapoptotic al XIAP, și posibil al altor membri IAP, este obținut cel puțin prin două mecanisme: activarea JNK1 și inhibarea caspazelor (Sanna și colab., 2002). Proteinele XIAP și cIAP1 funcționează atât ca inhibitori ai caspazelor cât și ca substrat pentru acestea. Caspazele 3, 6, 7 și 8 clivează XIAP la nivelul regiunii linker și determină apariția a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
-se astfel capacitatea acesteia de a conferi protecție împotriva apoptozei induse de antineoplazicul citotoxic taxol. Aceste date arată că asocierea cu microtubulii este critică pentru funcția proteinei Survivin, însă nu este foarte bine înțeles dacă această asociere este necesară pentru activarea funcției antiapoptotice sau pentru localizarea Survivin în regiuni care necesită protecție anti-apoptotică (Ambrosini și colab., 1998). Totodată, s-a observat că afectarea unei cisteine conservate de la nivelul domeniului BIR (Cys48-Ala) induce alterarea funcției citoprotective a Survivin, chiar dacă această formă reține
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
elemente repetitive, decât de concentrația acestora (Luedi și colab., 2007). Genele amprentate diferă prin structura cromatinei și prin modificările specifice ale histonelor. (Hark și Tilghman, 1998; Hu și colab., 1998). Spre exemplu, acetilarea lizinei histonelor este asociată în general cu activarea transcripțională. De asemenea, metilarea specifică a resturilor lizinei are consecințe diferite: metilarea H3 la K4 este asociată cu activarea transcripțională, iar metilarea H3 la K9 și K27 și a H4 la K20 sunt asociate cu silențierea. Genele amprentate prezintă diferențe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specifice ale histonelor. (Hark și Tilghman, 1998; Hu și colab., 1998). Spre exemplu, acetilarea lizinei histonelor este asociată în general cu activarea transcripțională. De asemenea, metilarea specifică a resturilor lizinei are consecințe diferite: metilarea H3 la K4 este asociată cu activarea transcripțională, iar metilarea H3 la K9 și K27 și a H4 la K20 sunt asociate cu silențierea. Genele amprentate prezintă diferențe specific tisulare ale paternului de metilare între alelele parentale, iar regiunile metilate diferențiat (DMRs) pot avea proprietăți diferite (Ferguson
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
situată înaintea lui IGF2, ambele fiind metilate în cromozomul patern și nemetilate în cel matern. Când DMD este metilat în cromozomul patern, enhancerii activează promotorul IGF2. Când DMD este nemetilat în cromozomul matern, acesta acționează ca element de graniță, prevenind activarea de către enhanceri a promotorului IGF2 (fig. 31.5). Studii recente efectuate de Drewell și colaboratorii (2000) au arătat că în această zonă există trei regiuni care acționează ca silențiatori specifici de țesut (reprezentați sub formă de „pătrățele negre”, în figura
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supresoare tumorale, prima lovitură este reprezentată de amprentarea sau inactivarea alelei paterne, iar pierderea preferențială maternă a heterozigozității materne are efectul celei de-a doua lovituri. Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză Pierderea imprinting-ului are valoarea unui mecanism alternativ de activare a expresiei unei gene date (Feinberg, 1993). Mecanismele prin care genele amprentate sunt implicate în tumorigeneză sunt diferite (fig. 31.7). În cazul genelor supresoare tumorale, datorită imprintingului genetic este exprimată doar o alelă. Pierderea heterozigozității (LOH) alelei exprimate sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de sân, glioame) complexul M6P/IGF2R localizat 6q26 este inactivat încă din stadiile timpurii ale transformării maligne (De Souza și colab., 1995; Hankins și colab., 1996), fiind parte integrantă a sistemului de sortare intracelulară a enzimelor lizosomale și intervenind în activarea TGFβ1 și degradarea IGF2. În cancerele de sân și în carcinoamele hepatice inactivarea alelică a M6P/IGF2R apare în etapele inițiale, în timpul inițierii tumorigenezei. Pentru locusurile amprentate, a fost descrisă o serie de polimorfisme funcționale pentru gene precum IGF2 (Giannoukakis
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
legătură cu complexul cromatinic și este influențat de modificările structurale ale histonelor, de regulă alterate în celulele canceroase (Kouzarides, 2007). Deși metilarea este adesea asociată cu represia transcripției, există cel puțin două cazuri de locusuri amprentate în care metilarea determină activarea transcripțională. La nivelul locilor H19/IGF2 și Rasgrf 1 metilarea diferențiată a domeniilor cromatinice determină blocarea enhancer-ului care împiedică interacția dintre promotor și enhancer, și astfel se previne activarea promotorului. În mod normal, metilarea situsurilor de legare a factorului CTCF
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cel puțin două cazuri de locusuri amprentate în care metilarea determină activarea transcripțională. La nivelul locilor H19/IGF2 și Rasgrf 1 metilarea diferențiată a domeniilor cromatinice determină blocarea enhancer-ului care împiedică interacția dintre promotor și enhancer, și astfel se previne activarea promotorului. În mod normal, metilarea situsurilor de legare a factorului CTCF determină interacția dintre enhancer și promotor și expresia IGF2 sau Rasgrf 1. Expresia bialelică a IGF2 identificată în cancere este legată de interferarea acestui mecanism (fig. 31.8). Centrul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]