9,837 matches
-
ei subunități proteinice (NES, SUMO-1, RNP, NLS) specializate în diferite acțiuni care tulbură metabolismul celulei agresate. Introducerea și utilizarea din ce în ce mai largă a culturilor celulare în virusologie (anii ’50-’60) a stimulat în deceniul 1970-1980 o serie de studii de citogenetică virală din care a reieșit cu claritate că unele virusuri atacă materialul ereditar al celulei parazitate, provocând leziuni cromozomiale. Cum era de așteptat, o parte însemnată dintre aceste lucrări s-a referit și la virusurile cu potență oncogenă, respectiv la herpes
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
subcapitolele dedicate unora dintre virusurile luate ca exemple (Herpes virusurile 1 și 2, Citomegalvirusuri, Papilloma etc.). Despletire a celor două catene de ADN, fără a fi o caracteristică a replicării de tip semiconservativ, ci o consecință a acțiunii unor proteine virale, dezorganizatoare. Nu vom stărui asupra acestor aspecte lezional-morfologice la nivel celular, mulțumindu-ne doar să recomandăm celor interesați să aprofundeze această problematică - un articol exhaustiv de sinteză, semnat de Elizabeth R. Fortunato și Deborah H. Spector. Reproducem, totuși, câteva imagini
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
articol exhaustiv de sinteză, semnat de Elizabeth R. Fortunato și Deborah H. Spector. Reproducem, totuși, câteva imagini sugestive privind „atacul“ unor virusuri potențial oncogene asupra cromozomilor (fig. 3-57). De remarcat că respectivele „dezordini“ din structura cromatidiană sunt provocate de proteine virale precum E1B adenovirală. Aspecte generale Fidelitatea replicării ADN nu este perfectă. Dacă ar fi fost perfectă, dacă de-a lungul timpului mecanismele de transcriere nu ar fi lăsat să se strecoare unele „greșeli minime“ dar compatibile cu continuarea vieții la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acestea, nu putem neglija faptul că descoperirea și a implicării unor virusuri oncogene în declanșarea unor asemenea maladii este posibilă în viitorul apropiat, după cum nu este de neglijat o realitate ce prinde contur pe zi ce trece. Anumite boli neoplazice virale, îndeosebi cele produse de virusuri epiteliotrope (Papilloma, Herpes ș.a.) sunt rezultatul conlucrării patogene între un teren susceptibil și acțiuni agresive conjugate: factori fizico-chimici și infecțioși. În general, bolile asociate diferitelor sisteme de reparare ale ADN se datorează unor alterări ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
golgiene etc.). Căile prin care mesajul, fie cel de supraviețuire, fie cel de condamnare la moarte ajunge la efectori (caspaze). Procesele enzimatice care se petrec în interiorul celulei condamnate să dispară și care duc în final la dezasamblarea structurilor celulare. Strategiile virale pro- și antiapoptotice. Legătura acestora cu carcinogeneza. 4.3.1. Etapele procesului apoptotic Schematic (didactic), procesul apoptotic are patru faze: a) inițierea; b) decizia; c) efectuarea propriu-zisă și d) reciclarea deșeurilor rezultate din dezasamblarea structurilor celulare. a. Inițierea. În această
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
puma, în vederea realizării concrete a morții celulare. Acestea sunt așa numitele proteine sensibilizatoare noxa, Bad și Bmf. De reținut că toate aceste gene și proteinele codificate de ele sunt profund implicate în boli degenerative și neoplazice (un exemplu, în hepatitele virale B și C). „Execuția“ celulei condamnată la moarte este efectuată de o „cascadă“ de enzime aflate sub controlul unor programe genetice (cele mai vizibile sunt cele efectuate cronologic în cursul creșterii și diferențierii țesuturilor și organelor embrionare). Aceste enzime se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prelungească viața celulelor pe care le parazitează, au dezvoltat de-a lungul filogeniei strategii antiapoptotice, pe care le aplică, de obicei, în prima parte a atacului lor (în faza early = timpurie. A se vedea mai departe, 4.3.6. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei). 4.3.2.2. Receptorii mesajului apoptotic Mai întâi o definiție a receptorilor morții: sunt brațe chimice care prind stimulii (semnalele morții) mai înainte definiți. De precizat că ordinul nefast dat celulei, acela de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu sunt însă activi decât atunci când limfocitul T a primit misiunea de a distruge (prin apoptoză) o celulă alterată, de pildă una infectată cu un virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor în celulele infectate viral. De pildă în a) moartea prin apoptoză a limfocitelor T activate, către sfârșitul răspunsului imun, b) în anihilarea prin apoptoză a unora dintre celulele neoplazice (operă efectuată de celulele nK - natural Killer), sau c) în acțiunea de distrucție a celulelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care duce la ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei și răspândirea sa în citosol. În ce privește rolul jucat de ligandul TRAIL în diferitele stări patologice, Cynthia Webster precizează că acest inductor al morții celulare este activ în colestaze precum și în hepatitele virale și toxice.6 La concluzii asemănătoare ajung relativ recent și alți cercetători, precum I. Herr și colaboratorii (care se gândesc și la o utilizare terapeutică),7 X. Liang, Y. Liu și colaboratorii 8 ș.a. 4.3.3. Căile de transmitere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
evidență în fig. 4-19, debutează (coloana verticală din stânga) cu prinderea (cuplarea) ligandului TNFα pe receptorii specifici (TNFαR) prezenți pe suprafața celulei. De notat că în celula hepatică normală, receptorii tnFR sunt slab reprezentați. Numărul lor crește însă considerabil în hepatita virală și în alte afecțiuni, cum sunt hepatitele de origine etilică, hepatita fulminantă sau NASH (non-alcoholic Fatty Liver Disease) din sindromul metabolic caracterizat prin obezitate viscerală, insulinorezistență, dislipidemie și hipertensiune arterială. COMPLEXUL 1 (format din tRaDD-tRaF și Rip) activează proteina nFkβ
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de virusuri oncogene (prototip cel al leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei, p. 274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei, așa cum se vede din coloanele verticale aflate în mijlocul fig. 4-19). În acest caz este folosită calea aSK1j inK de unde se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sindromul descris în 1960 de Grant Liddle (hipertensiune arterială gravă), s-a descoperit că procesul de ubiquitinare, atât de necesar apoptozei, suferă din cauza unei mutații în gena care codifică legarea enzimei E3. Mutații asemănătoare sunt implicate și în unele infecții virale și cancere. 4.3.5.2. Cascada caspazică Diferitele semnale inductoare a morții celulei sunt, desigur, blocate în cazul acelor elemente celulare al căror destin este să trăiască și să se multiplice. Am arătat în figura schematică 4-18 că TNFa
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
existența organismelor nu ar fi posibilă. Tot ce ține de homeostazia celulară se află reglat în „ceasornicul“ fiecărei celule, nu numai prin controlul riguros al ratei de diviziune, ci și prin acela al ratei de moarte celulară. 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei Dacă interacțiunea dintre virusuri și celulele victimă ar fi una constant litică, în sensul că totdeauna rezultatul final ar fi moartea celulei, o asemenea relație ar fi făcut ca virusurile să dispară din istoria
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fi una constant litică, în sensul că totdeauna rezultatul final ar fi moartea celulei, o asemenea relație ar fi făcut ca virusurile să dispară din istoria naturală a viețuitoarelor. Odată cu celula agresată și ucisă, ar fi dispărut și parazitul obligatoriu viral. Acest lucru nu s-a întâmplat, între diferitele virusuri și gazdele lor celulare desfășurându-se o competiție milenară de adecvări (adaptări) structurale și funcționale, de „născociri“ de arme tot mai sofisticate (atât de către virusuri cât și de către celulele care se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulari obligatorii să aibă timp să se multiplice. Moartea prea rapidă a celulei ar însemna și „moartea“ lor. b) Celulele integrate în sisteme superioare (populații, țesuturi), au cu totul alte interese: să sacrifice prin apoptoză cele congenere lovite de atacul viral. Eliminarea cât mai rapidă a celulelor parazitate împiedică virusurile să-și desfășoare nestingherite strategiile de multiplicare, moartea celulelor parazitate însemnând automat și inactivarea virusurilor atacatoare. Reiese, ca principiu general, că în dinamica sinuciderii programate, virusurile vor activa acele gene și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
strategiile de multiplicare, moartea celulelor parazitate însemnând automat și inactivarea virusurilor atacatoare. Reiese, ca principiu general, că în dinamica sinuciderii programate, virusurile vor activa acele gene și proteine, care întârzie apoptoza (gene și proteine antiapoptotice), în timp ce celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens îl constituie acțiunea proteinei oncogene adenovirale e1B19K, dovedită a fi codificată de o regiune E1 aflată în partea stângă a genomului viral 13 (a se vedea și imaginea schematică din fig. 3-55, p. 219). Această proteină E119K și rolul pe care-l joacă în infecția cu adenovirusurile oncogene, a fost studiată, începând din anul 2000 de către e. White într-o teză postdoctorală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
White într-o teză postdoctorală (în laboratorul lui Bruce Stillman din Cold Spring Harbor. E White a pus în evidență nu numai faptul că activitatea oncogenă a virusului este codificată într-o regiune E1 aflată către partea stângă a genomului viral (a se vedea p. 218 și 219), dar și faptul că proteina E1B19K este capabilă să blocheze apoptoza). Autorul a dovedit că însușirea (caracteristica structurală) care-l face pe E1B19K să blocheze apoptoza este omologia sa cu proteina BCL-2, cunoscută
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Este interesant de știut că în ciuda așa-zisei „omologii“ între oncoproteina adenovirală e1B19K și proteina BCL-2 celulară există totuși deosebiri de structură și funcție între ele. E1B19K are o moleculă mai scurtă și nu posedă domeniul BH4. Lipsește din proteina virală și domeniul BH3 prezent la proteina celulară BCL-2. Lipsa domeniului BH3 (care poate fi clivat de caspaze înlesnind apoptoza) ocrotește proteina virală, în sensul că ea: a) nu mai este capabilă să declanșeze mecanismele apoptotice consecutive; b) evită reglarea negativă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și funcție între ele. E1B19K are o moleculă mai scurtă și nu posedă domeniul BH4. Lipsește din proteina virală și domeniul BH3 prezent la proteina celulară BCL-2. Lipsa domeniului BH3 (care poate fi clivat de caspaze înlesnind apoptoza) ocrotește proteina virală, în sensul că ea: a) nu mai este capabilă să declanșeze mecanismele apoptotice consecutive; b) evită reglarea negativă, prin acțiunea proteinelor proapoptotice Bak și Bax (L. Dănăilă, M. alecu și gabriela Coman).15 Tot la tipurile oncogene de adenovirusuri a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
consecutive; b) evită reglarea negativă, prin acțiunea proteinelor proapoptotice Bak și Bax (L. Dănăilă, M. alecu și gabriela Coman).15 Tot la tipurile oncogene de adenovirusuri a fost izolată și proteina antiapoptotică e1B55K. Important de reținut este că aceste proteine virale antiapoptotice sunt timpurii (e = Early = timpuriu), intervenind deci în primele faze ale infecției, atunci când „intenția“ virusului este de a menține în viață celula gazdă, pentru ca astfel, subjugându-i metabolismul, să poată să-și asigure multiplicarea. Urmărind ideea centrală după care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceste secvențe nucleotidice. În altă ordine de idei, referindu-ne de data aceasta la rolul nFkB în func ționalitatea normală a limfocitelor B, este important de reținut că nFkB codifică sinteza lanțurilor ușoare k din componența imunoglobulinelor. În patologia tumorală virală, nFkB este implicat și în acțiuni antiapoptotice la alte leucemii decât cele umane: de pildă leucoze la păsări. lap1 este și el un factor de transcripție (antiapoptotic) activat de gena TAX a virusului leucemogen HTLV. CReB (Cyclic AMP Responsive element
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
gena TAX a virusului leucemogen HTLV. CReB (Cyclic AMP Responsive element Binding protein) este o genă care are în structura sa un domeniu de activare a transcripției (numit q2, bogat în glutamine). Evident că activată de diferiți inductori (inclusiv proteine virale prooncogene), produșii codificați de CREB vor avea o acțiune antiapoptotică, deci proneoplazică. Fenomenul de apoptoză indusă de experimentatori și curând de clinicieni începe să fie folosit din ce în ce mai des în cadrul terapiilor genice. Astfel, s-a experimentat: a) inserarea în celulele tumorale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unor neașteptate conexiuni, au fundamentat teorii cu largă aplicabilitate. Este cazul și al implicării oncovirusologiei, în special a domeniului retrovirusurilor, în constituirea concepției generale asupra carcinogenezei ca fenomen complex, plurifactorial și multistadial. Referindu-ne aici în special la descoperirea oncogenelor virale și celulare, ca și la evidențierea antioncogenelor, nu putem să trecem cu vederea acele câteva „jaloane inițiale“ pe care cercetătorii le-au pus pe drumul care a dus la concluziile acceptate azi. Vom trece astfel, sumar, în revistă, următoarele: a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ale biomedicinei că atunci când s-a trecut de la „citirea“ unor aspecte calitative la aprecierea cantitativă a diferitelor fenomene, s-a făcut realmente un mare pas înainte. Așa cum scrie textual G. Steven Martin - cel care a descoperit în 1969 prima oncogenă virală (v-Src), „inventarea metodelor cantitative (cuantificarea virulenței virusului Rous) a deschis poarta înțelegerii modului de interacțiune dintre acesta și celula gazdă“.5 Astfel, încă din 1911, P. Rous și J. B. Murphy au observat că o picătură din filtratul tumorii instilat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]