9,837 matches
-
neoplazică (transformare defectivă), situație prezentată schematic în partea dreaptă a fig. 5-5 poate fi întâlnită și la unele mutante ale virusului Rous. Genomul viral conține, așa cum se observă, toate cele trei gene care determină și conduc efectiv procesul de multiplicare virală cu producerea de neovirioni, dar nu induce transformarea neoplazică a celulei gazdă, deoarece din genomul viral lipsește gena v-src. În terminologia lui Duesberg și Vogt, respectivele particule virale au fost numite subunități de tip b. Oncogena virală v-Src fusese doar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la unele mutante ale virusului Rous. Genomul viral conține, așa cum se observă, toate cele trei gene care determină și conduc efectiv procesul de multiplicare virală cu producerea de neovirioni, dar nu induce transformarea neoplazică a celulei gazdă, deoarece din genomul viral lipsește gena v-src. În terminologia lui Duesberg și Vogt, respectivele particule virale au fost numite subunități de tip b. Oncogena virală v-Src fusese doar semnalată ca existentă, de către G. Steven Martin în 1969, prin metode de genetică virală (studiul productivității
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
toate cele trei gene care determină și conduc efectiv procesul de multiplicare virală cu producerea de neovirioni, dar nu induce transformarea neoplazică a celulei gazdă, deoarece din genomul viral lipsește gena v-src. În terminologia lui Duesberg și Vogt, respectivele particule virale au fost numite subunități de tip b. Oncogena virală v-Src fusese doar semnalată ca existentă, de către G. Steven Martin în 1969, prin metode de genetică virală (studiul productivității unor mutanți ai VSR). A semnala prezența unei gene noi, nu înseamnă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
procesul de multiplicare virală cu producerea de neovirioni, dar nu induce transformarea neoplazică a celulei gazdă, deoarece din genomul viral lipsește gena v-src. În terminologia lui Duesberg și Vogt, respectivele particule virale au fost numite subunități de tip b. Oncogena virală v-Src fusese doar semnalată ca existentă, de către G. Steven Martin în 1969, prin metode de genetică virală (studiul productivității unor mutanți ai VSR). A semnala prezența unei gene noi, nu înseamnă însă a o cunoaște fizic și chimic. Pentru asta
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din genomul viral lipsește gena v-src. În terminologia lui Duesberg și Vogt, respectivele particule virale au fost numite subunități de tip b. Oncogena virală v-Src fusese doar semnalată ca existentă, de către G. Steven Martin în 1969, prin metode de genetică virală (studiul productivității unor mutanți ai VSR). A semnala prezența unei gene noi, nu înseamnă însă a o cunoaște fizic și chimic. Pentru asta e nevoie de a izola gena și, desigur, a purifica produsul ei proteinic. Un an după semnalarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogenele celulare sau „inamicul e chiar aici, în noi“ Formidabilul impact mediatic al premiilor Nobel i-a adus, în toamna anului 1989, în luminile celebrității pe americanii Michael J. Bishop și Harold E. Varmus, despre ale căror realizări în oncologia virală nu știuseră până atunci decât câțiva inițiați. Trecuseră 22 de ani de când, împreună cu tânărul cercetător francez Dominique Stehlin, cei doi americani comunicaseră un fapt uimitor: în genomul celulelor de embrion de găină cultivate in vitro, neinfectate cu virusul Rous, se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aparatul genic al celulelor normale, neinfectate? „Cum“ și mai ales „de când“ stătea ea ascunsă acolo? De vreme ce această oncogenă avea o existență reală și ubicvitară, se punea, de asemenea, întrebarea: ce rol fiziologic ar putea avea o oncogenă echivalentă cu gena virală v-Src în economia celulelor de embrion de găină care nu avuseseră nici un fel de contact cu virusul Rous? Toate aceste tulburătoare întrebări își așteptau răspunsul care trebuia, desigur, să fie circumscris logicii biologice (a se vedea mai departe ipoteza genezei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulelor de embrion de găină care nu avuseseră nici un fel de contact cu virusul Rous? Toate aceste tulburătoare întrebări își așteptau răspunsul care trebuia, desigur, să fie circumscris logicii biologice (a se vedea mai departe ipoteza genezei cancerului cu etiologie virală, elaborată de George Todaro și Robert Huebner în 1972 și care, aparent, satisfăcea exigențele logicii). Până atunci, noua genă, componentă a genomului celulei normale de embrion de Gallus dar echivalentă cu v-Src din virusul Rous, a fost numită c-Src (c
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
numeroase alte specii de păsări și mamifere și culmea, chiar și în genomul uman. La toate speciile c-Src este o genă unică și are un plasament precis în genom: la om, cum am mai arătat în 20q 12. Câteva oncogene virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în celulă neoplazică și care au c-onc echivalente în genomul uman normal oncogena (v-onc din virusul patogen pentru animale) Izolată din virusul: Specia animală natural susceptibilă tipul de neoplazie
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Kaplan și M. Delpech, câteva din oncogenele unor retrovirusuri (v-Onc) care dau diferite neoplazii cu evoluție rapidă la animale sălbatice și domestice și care posedă corespondenți c-Onc în genomul uman (tabelul 5-1). 5.2.3. Întrebări generate de descoperirea oncogenelor virale și celulare Dacă decada 1970-1980 a fost dominată de implementarea în arsenalul științific a celor trei mari descoperiri comentate mai înainte, după această dată și mai ales după 1990 au fost formulate o serie de întrebări ivite din necesitatea clarificării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
n-au întârziat să dea răspunsul: DA. Există. În ciuda faptului că atât v-Src cât și c-Src codifică aceeași proteină, există totuși unele diferențe de structură. Una dintre ele (fig. 5-9): în timp ce oncogena celulară posedă atât introni cât și exoni, oncogenei virale îi lipsesc intronii (au fost eliminați). În particula de virus, printr-o operație de episaj, exonii au fost compactați prin lipirea unuia de celălalt. Dicționar, precizare de termeni: Intron (sinonim: IVS) = secvență de ADN transcrisă, dar eliminată după aceea prin
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
etiologie cert retrovirală. La om, sunt implicate în schimb, într-o proporție ceva mai mare, virusurile oncogene cu ADN (Herpes, Papilloma, Adenovirus, Hepatitic B, foarte probabil SV40 etc.). Protooncogenele pot fi metamorfozate în oncogene și de alți factori decât cei virali, în special ambientali, inductori de modificări structurale în cromozomi, precum factorii transformanți fizici și chimici. Un rol în metamorfoza protooncogene → oncogene îl joacă și o serie de așa numite „predispoziții genetice“. Se spune astfel că orice protooncogenă are o dublă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acut, policlonal). Locul inserției (situs-ul) nu are importanță. Un asemenea mod de activare nu s-a descris până în prezent în patologia umană; b) integrarea unui virus lent, care nu posedă oncogene (deci nu e „înarmat“ în prealabil cu vreo oncogenă virală, v-Src, de pildă). Acest mod de integrare a primit numele de integrare-promoție. Evenimentul este lent, monoclonal și dependent de inserția virusului într-un anumit situs. În această categorie intră unele virusuri ale leucozelor aviare (ALV) care înserându-se și folosind
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în gena care reglează activitatea receptorului acidului retinoic. Fenomenul pare a fi destul de frecvent în hepatita B, deși nu a fost descris decât în cazul unei culturi celulare (obținută, deci, in vitro - pornită dintr-un carcinom hepatic). O atare integrare virală a primit numele de integrare-chimerică. d) integrarea unui virus uman înzestrat cu secvențe transactivatoare, care se poate insera oriunde în genomul celular. Operațiunea poartă numele de integrare cu transactivare. Se întâlnește în infecțiile cu HTLV I și HTLV II, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Preluate de noi, în principal după J. Cl. Kaplan și M. Delpech. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general leucemiile T. Aceste virusuri poartă gena transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se dezvoltă într-un timp foarte lung după infecția virală. De asemenea în cazul papiloamelor (HPV) cu tipul 16 (HPV-16) - agentul viral
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se dezvoltă într-un timp foarte lung după infecția virală. De asemenea în cazul papiloamelor (HPV) cu tipul 16 (HPV-16) - agentul viral cauzal al cancerelor de col uterin, virusul se integrează oriunde, producând proteinele E6 și E7, antagoniste directe ale „frânelor celulare“ p.RB și p.53. B. Mutațiile induse
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se dezvoltă într-un timp foarte lung după infecția virală. De asemenea în cazul papiloamelor (HPV) cu tipul 16 (HPV-16) - agentul viral cauzal al cancerelor de col uterin, virusul se integrează oriunde, producând proteinele E6 și E7, antagoniste directe ale „frânelor celulare“ p.RB și p.53. B. Mutațiile induse în regiunile codificatoare ale unei oncogene. Este vorba de mutații spontane (dar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reproduce aici lista mereu mai mare a oncogenelor descoperite în diferitele forme de cancere umane. Acest repertoriu se află în orice tratat de oncologie moleculară apărut după 1995. Dorim doar să impunem ideea după care între oncogenele celulare și cele virale există un raport de strictă interdependență, sursa celor virale fiind protooncogenele celulare - majoritatea indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t.) Este uimitor cum, încă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în diferitele forme de cancere umane. Acest repertoriu se află în orice tratat de oncologie moleculară apărut după 1995. Dorim doar să impunem ideea după care între oncogenele celulare și cele virale există un raport de strictă interdependență, sursa celor virale fiind protooncogenele celulare - majoritatea indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t.) Este uimitor cum, încă din 1914, marele citolog german Theodor Boveri a intuit
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
motiv, nefiind izolată și analizată în stare pură, P. Sarnow și colab., ca și alți cercetători de la începutul anilor ’80, au crezut în mod eronat că această proteină ar fi produsul unei oncogene active care, asociindu-se cu unele antigene virale, ar lucra exclusiv în favoarea transformării neoplazice a celulei.31 Abia mai târziu, în 1989, Arnold Levine și Moshe Oren (cit. de Geoffrey M. Cooper 32), au demonstrat că ceea ce îi dădea proteinei 53 aspectul de factor cancerigen era un accident
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost găsită cu modificări care i-au alterat funcționalitatea. Printre „agresorii“ care au ca țintă gena TP53 provocându-i mutații punctiforme, mutații cu sens fals, se află flatoxinele, oncoproteinele virale ale papilomavirusurilor precum E6 și E7 din tipurile HPV 16 și HPV 182 (E7 este implicat în etiopatogenia cancerului rectal). Proteina 53 este anihilată ca frână a multiplicării celulare și de asocierea ei cu proteina mdm2, produsul genei MDM 2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
150). Gena umană tP53 este alcătuită din 393 de aminoacizi. toate evenimentele mutaționale se produc între codonii 120 și 290, mai exact în codonii 175, 248, 249, 273 sau 282. 5.3. universul microARn-urilor și legătura acestora cu carcinogeneza virală 5.3.1. Descoperirea existenței microARn (miARn) La nivelul anului 1990 se cunoșteau trei tipuri de ARN: ARN-mesager (ARNm). ARN-solubil sau „de transfer“ (ARNs sau ARNt) și ARN-ribozomal (ARNr). Din 1961, când S. Brener Fr. Jacob și M. Maselson au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
gata de acțiune. Toate aceste evenimente sunt sche ma tizate în fig. 5-18. 5.3.4.2. Modul de acțiune al miARn Este necesar dintru început să discernem despre ce fel de miARN vorbim: despre cel celular, sau despre cel viral? A. MICRoARn-ul CelulAR Acesta are, așa cum am mai arătat, un rol esențial în reglarea post-transcripțională. În mod normal, el asigură fide li tatea transmiterii mesajului ereditar de la gene la ribozomi, cenzu rând orice mesaj greșit. Aceasta înseamnă că diferiții
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lipindu-se“ prin complementaritate de acel mesager și reducându-l la tăcere, fie oprindu-i translația. B. MICRoARn-ul vIRuSuRIloR Evident, și virusurile care agresează celula, fie că sunt oncogene ori nu, posedă miARN-urile lor. Acțiunea acestor miARN-uri virale asupra celulei-victimă este detaliat mai departe (5.3.6. MicroARN și infecția virală, p. 315). Există și alți reglatori posttranscripționali implicați în opera de transmitere corectă a mesajului: hormonii estrogeni de pildă, stabilizează timpul de acțiune al vitelogeniei. Acțiuni similare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oprindu-i translația. B. MICRoARn-ul vIRuSuRIloR Evident, și virusurile care agresează celula, fie că sunt oncogene ori nu, posedă miARN-urile lor. Acțiunea acestor miARN-uri virale asupra celulei-victimă este detaliat mai departe (5.3.6. MicroARN și infecția virală, p. 315). Există și alți reglatori posttranscripționali implicați în opera de transmitere corectă a mesajului: hormonii estrogeni de pildă, stabilizează timpul de acțiune al vitelogeniei. Acțiuni similare au hormonul tiroidian T3 care stabilizează mesagerul HM6 Co reductază - o enzimă de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]