1,689 matches
-
HLA („Human Leucocyte Antigen”) din regiunea MHC („Major Histocompatibility Complex”) de pe brațul scurt al cromozomului 6 - cu rol major în răspunsul imun al organismului ( Fig.1). În cadrul lui, prezența unor markeri (locusuri, alele) indică susceptibilitatea pentru diabet, după cum există și alele ce indică protecția împotriva acestei boli (Tabelul 1). Nu intrăm în detalii privind complicatul sistem de notare al diferitelor alele. Menționăm totuși aici că regiunea HLA este împărțită în trei clase (HLA de clasa I, clasa II și clasa III
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
răspunsul imun al organismului ( Fig.1). În cadrul lui, prezența unor markeri (locusuri, alele) indică susceptibilitatea pentru diabet, după cum există și alele ce indică protecția împotriva acestei boli (Tabelul 1). Nu intrăm în detalii privind complicatul sistem de notare al diferitelor alele. Menționăm totuși aici că regiunea HLA este împărțită în trei clase (HLA de clasa I, clasa II și clasa III). În cadrul clasei I există grupele HLA A, B și C iar în clasa II grupele DP, DR și DQ. Produșii
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
suprafața monocitelor, macrofagelor, limfocitelor T activate, etc. Rolul lor este de a prezenta antigenele (self sau străine) către limfocitele T citotoxice - CD8 (HLA clasa I) sau helper - CD4 (HLA clasa II), având astfel un rol central în răspunsul imun. Primele alele HLA identificate ca fiind asociate cu susceptibilitatea pentru T1DM au fost HLA de clasa I A1, B8, B18 [17, 57]. Date mai recente indică și rolul posibil al HLA A24. Ulterior însă s-a demonstrat că asocierea este încă și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
asociate cu susceptibilitatea pentru T1DM au fost HLA de clasa I A1, B8, B18 [17, 57]. Date mai recente indică și rolul posibil al HLA A24. Ulterior însă s-a demonstrat că asocierea este încă și mai puternică cu unele alele ale HLA clasa II tip DR și DQ. Astfel la caucazieni, peste 95% din pacienții diabetici tip 1 prezintă alelele DR3 și/sau DR4 [83, 85]. Riscul maxim apare la heterozigoții DR3/DR4, acest genotip apărând la 35-50% din diabetici
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
și rolul posibil al HLA A24. Ulterior însă s-a demonstrat că asocierea este încă și mai puternică cu unele alele ale HLA clasa II tip DR și DQ. Astfel la caucazieni, peste 95% din pacienții diabetici tip 1 prezintă alelele DR3 și/sau DR4 [83, 85]. Riscul maxim apare la heterozigoții DR3/DR4, acest genotip apărând la 35-50% din diabetici, comparativ cu doar 2.5-6% în populația generală. Riscul scade pentru genotipurile DR4/DR4, DR3/DR3, DR4/DRX și DR3
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
antigene HLA DQ conferă protecție față de apariția diabetului; este vorba în special de de molecula HLA DQ6 (DQB1*0602) și, de mai mică importanță și doar pentru unele populații, de antigenele DQ7 (DQB1*0301/0304) și DQ9 (DQB1*0303). Aceste alele protectoare par să aibă dominanță asupra alelelor de susceptibilitate. Trebuie menționat aici că toate datele prezentate se referă la populația caucaziană. Pentru alte grupuri etnice, tipurile HLA care conferă susceptibilitate și, respectiv, protecție sunt oarecum diferite. Totuși, nu există nici o
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
diabetului; este vorba în special de de molecula HLA DQ6 (DQB1*0602) și, de mai mică importanță și doar pentru unele populații, de antigenele DQ7 (DQB1*0301/0304) și DQ9 (DQB1*0303). Aceste alele protectoare par să aibă dominanță asupra alelelor de susceptibilitate. Trebuie menționat aici că toate datele prezentate se referă la populația caucaziană. Pentru alte grupuri etnice, tipurile HLA care conferă susceptibilitate și, respectiv, protecție sunt oarecum diferite. Totuși, nu există nici o singură alelă HLA sau combinație de alele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
par să aibă dominanță asupra alelelor de susceptibilitate. Trebuie menționat aici că toate datele prezentate se referă la populația caucaziană. Pentru alte grupuri etnice, tipurile HLA care conferă susceptibilitate și, respectiv, protecție sunt oarecum diferite. Totuși, nu există nici o singură alelă HLA sau combinație de alele care să fie absolut specifică pentru susceptibilitate la tipul 1 de diabet. Astfel, tipuri HLA diabetogene pot fi întâlnite la multe persoane care nu vor face niciodată boala, iar pe de altă parte, unele persoane
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
alelelor de susceptibilitate. Trebuie menționat aici că toate datele prezentate se referă la populația caucaziană. Pentru alte grupuri etnice, tipurile HLA care conferă susceptibilitate și, respectiv, protecție sunt oarecum diferite. Totuși, nu există nici o singură alelă HLA sau combinație de alele care să fie absolut specifică pentru susceptibilitate la tipul 1 de diabet. Astfel, tipuri HLA diabetogene pot fi întâlnite la multe persoane care nu vor face niciodată boala, iar pe de altă parte, unele persoane susceptibile genetic nu vor dezvolta
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
diabet. Astfel, tipuri HLA diabetogene pot fi întâlnite la multe persoane care nu vor face niciodată boala, iar pe de altă parte, unele persoane susceptibile genetic nu vor dezvolta în viitor diabetul de tip 1. Modul în care acționează diferitele alele HLA cu potențial diabetogen nu este pe deplin elucidat. Probabil totuși că este vorba de o „reacție imună exagerată” față de unele antigene, de natură proteică și de origine endogenă (self) sau exogenă (non-self). Ar mai fi de notat aici faptul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
vorba de polimorfisme de la nivelul unei zone variabile (VNTR - Variable Number of Tandem Repeats) situate 3’ față de promotorul genei insulinei și care influențează mecanismul de reglare al transcripției genei insulinei. [5] La nivelul acestei zone pot exista 3 clase de alele. Alelele de clasa I sunt asociate cu T1DM în timp ce cele de clasa III conferă protecție. Mecanismul este reprezentat se pare de faptul că alelele de clasa I determină o transcriere scăzută a genei insulinei la nivelul timusului în timpul dezvoltării intrauterine
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
de polimorfisme de la nivelul unei zone variabile (VNTR - Variable Number of Tandem Repeats) situate 3’ față de promotorul genei insulinei și care influențează mecanismul de reglare al transcripției genei insulinei. [5] La nivelul acestei zone pot exista 3 clase de alele. Alelele de clasa I sunt asociate cu T1DM în timp ce cele de clasa III conferă protecție. Mecanismul este reprezentat se pare de faptul că alelele de clasa I determină o transcriere scăzută a genei insulinei la nivelul timusului în timpul dezvoltării intrauterine, ceea ce
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
de reglare al transcripției genei insulinei. [5] La nivelul acestei zone pot exista 3 clase de alele. Alelele de clasa I sunt asociate cu T1DM în timp ce cele de clasa III conferă protecție. Mecanismul este reprezentat se pare de faptul că alelele de clasa I determină o transcriere scăzută a genei insulinei la nivelul timusului în timpul dezvoltării intrauterine, ceea ce duce la o exprimare scăzută a „proinsulinei” în timus în acea perioadă, astfel încât timocitele aflate atunci în perioada de selecție/maturare nu „învață
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
și încercare de prevenție a T1DM) folosesc toate cele trei tipuri de markeri de mai sus. Practic, a doua zi după naștere, părinților copiilor nou-născuți li se propune participarea la acest studiu de predicție. Copiii incluși sunt testați pentru principalele alele HLA DRB1, DQB1 și DQA1 (de risc și protectoare). Cei cu un risc genetic mare și mediu intră într-un program special de monitorizare a apariției autoanticorpilor anti beta celulari. Inițial se determină anticorpii ICA la intervale de 3 luni
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
CC [8]. Într-un studiu care a analizat SNP 72 al p53 și SNP 309 al mdm2 (murine double minut 2) s-a evidențiat că varianta genetică SNP 72 CC, care realizează un control deficitar al mecanismului de apoptoză și alela majoră T a SNP 309 a mdm2 cresc riscul genetic de CC (OR 4,36) [9]. POLIMORFISMUL GENEI GNB-3 Gena GMB-3 (G protein-signal transduction and apoptosis) moduleaza transducția semnalului proteinei G și apoptoza și a fost studiată pentru valoarea sa
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
OR 4,36) [9]. POLIMORFISMUL GENEI GNB-3 Gena GMB-3 (G protein-signal transduction and apoptosis) moduleaza transducția semnalului proteinei G și apoptoza și a fost studiată pentru valoarea sa predictivă în diferite localizări ale cancerului. Pacienții cu cancer extrahepatic homozigoți pentru alela C a GMB3 825 C>T au o durată mai lungă de supravețuire față de purtătorii genotipului CT sau TT și un nivel mai scăzut al bilirubinei serice [10]. MUTAȚII ALE GENELOR DE TRANSPORT CANALICULAR Transportul constituenților biliari este reglat de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
care rezultă într-o modificare structurală a produsului genei (SNP nonsinonime) [19]. Polimorfismul genelor DME determină prezența mai multor polimorfisme fenotipice:metabolizatori lenți, datorită unei activități enzimatice absente sau foarte scăzută și care se datorează unor mutații prezente în ambele alele (formele mutante homozigote);metabolizatori intermediari, care prezintă o singură alelă activă (formele heterozigote);metabolizatori rapizi, care prezintă ambele alele active;metabolizatori ultrarapizi cu prezența de copii multiple ale alelelor active [20]. Enzime de fază I Polimorfismul CYP1A1/2; CYP1B1 CYP1A
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
nonsinonime) [19]. Polimorfismul genelor DME determină prezența mai multor polimorfisme fenotipice:metabolizatori lenți, datorită unei activități enzimatice absente sau foarte scăzută și care se datorează unor mutații prezente în ambele alele (formele mutante homozigote);metabolizatori intermediari, care prezintă o singură alelă activă (formele heterozigote);metabolizatori rapizi, care prezintă ambele alele active;metabolizatori ultrarapizi cu prezența de copii multiple ale alelelor active [20]. Enzime de fază I Polimorfismul CYP1A1/2; CYP1B1 CYP1A este exprimat în ficat, în timp ce CYP1A1 și CYP1B1 au expresii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
polimorfisme fenotipice:metabolizatori lenți, datorită unei activități enzimatice absente sau foarte scăzută și care se datorează unor mutații prezente în ambele alele (formele mutante homozigote);metabolizatori intermediari, care prezintă o singură alelă activă (formele heterozigote);metabolizatori rapizi, care prezintă ambele alele active;metabolizatori ultrarapizi cu prezența de copii multiple ale alelelor active [20]. Enzime de fază I Polimorfismul CYP1A1/2; CYP1B1 CYP1A este exprimat în ficat, în timp ce CYP1A1 și CYP1B1 au expresii în țesuturi extrahepatice [21]. Până în prezent sunt descrise pentru
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
foarte scăzută și care se datorează unor mutații prezente în ambele alele (formele mutante homozigote);metabolizatori intermediari, care prezintă o singură alelă activă (formele heterozigote);metabolizatori rapizi, care prezintă ambele alele active;metabolizatori ultrarapizi cu prezența de copii multiple ale alelelor active [20]. Enzime de fază I Polimorfismul CYP1A1/2; CYP1B1 CYP1A este exprimat în ficat, în timp ce CYP1A1 și CYP1B1 au expresii în țesuturi extrahepatice [21]. Până în prezent sunt descrise pentru CYP1A1 133 SNP-uri, 23 dintre ele fiind mutații nonsinonime
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
de faza II Arilamin-N-acetiltransferaza Catalizează transferul unui grup acetil pe diferite substrate endo sau exogene, inclusiv medicamente sau substanțe mutagene alimentare. S-au individualizat două izoforme, codificate de gene diferite, dar înrudite: NAT1 și NAT2 [23]. S-au identificat 18 alele ale NAT2 și 27 alele ale NAT1, iar în cadrul izoformei NAT2 s-au caracterizat mai multe SNP, care formează haplotipuri „defective”: NAT2x5,x6 și x7 și care au prevalență diferită în populația caucaziană față de cea asiatică. Subiecții cu polimorfismul NAT2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
transferul unui grup acetil pe diferite substrate endo sau exogene, inclusiv medicamente sau substanțe mutagene alimentare. S-au individualizat două izoforme, codificate de gene diferite, dar înrudite: NAT1 și NAT2 [23]. S-au identificat 18 alele ale NAT2 și 27 alele ale NAT1, iar în cadrul izoformei NAT2 s-au caracterizat mai multe SNP, care formează haplotipuri „defective”: NAT2x5,x6 și x7 și care au prevalență diferită în populația caucaziană față de cea asiatică. Subiecții cu polimorfismul NAT2 de tip acetilatori lenți (genotipul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
reducerea activității enzimatice, datorită degradării rapide a proteinei mutante [28]. În populația asiatică NQO1 609 T se asociază cu un risc scăzut de CC în timp ce genotipul sălbatic 609 C prezintă risc crescut de CC, riscul fiind majorat la pacienții cu alele nule pentru genotipul GSTT1 [29]. Polimorfismul glutation-S-transferazelor (GST) Enzimele glutation-S-transferaze au numeroase izoforme: citozolice, mitocondriale și microzomale. Rolul major al acestor enzime constă în detoxifierea xenobioticelor pe care le transformă în conjugați hidrosolubili, care sunt excretați pe cale biliară sau renală
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
debutul bolii, durată mică a diabetului (< 5 ani), un IMC actual și/sau maxim mai mic, nivele ale HbA1c mai mari și nivele ale peptidului C mai mici decât cei GAD+ ce nu progresează spre insulinodeficiență (29). Totodată și frecvența alelelor protectoare pentru T1DM este mai mică la pacienții GAD+ insulinodeficienți, decât la cei ce nu progresează spre insulinodeficiență. 6. Prevalența LADA Studii efectuate pe populații europene și non-europene arată a largă variație a prevalenței LADA. Aproximativ 10-20% din pacienții insulinoindependenți
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92247_a_92742]
-
hiperplazie mamară. Nivelele insulinice plasmatice sunt cele mai ridicate din tot spectrul patologiei, depășind 10.000 pmol/litru, asociat cu hipoglicemie și hiperglicemie postprandială. Supraviețuirea este limitată la 1-2 ani. Substratul genetic al bolii o reprezintă mutația la nivelul ambelor alele ale receptorului pentru insulină (fenotip „nul” -/-). 3.1.2. Sindromul Rabson-Mendenhall Se situează ca severitate a manifestărilor între leprechaunism și sindromul insulinorezistenței de tip A. In general supraviețuirea poate avea loc până în anii adolescenței. Copii dezvoltă diabet clinic manifest, greu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92243_a_92738]