402 matches
-
în mod continuu. Multe din celulele organismului uman se înscriu între aceste două situații: ele se pot divide dacă este necesar, dar în mod normal nu așa | 1452. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 145 de frecvent. Pare a fi o regulă generală că celulele de mamifer se multiplică (proliferează), numai dacă sunt stimulate să o facă de către semnalele emise de alte celule
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imposibilă. De altfel, așa cum precizează Lucian Gavrilă și colab., mutații punctiforme și deleții ale genei p53 au fost frecvent puse în evidență în cancere de colon, ficat, | 1492. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză esofag, pulmon, sân, vezică urinară. Mutațiile respectivei gene în linia germinativă stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni.11 l Proteina Rb (pRb) este și ea un reglator al ciclului celular, adesea țintă preferată a unor virusuri oncogene, cum sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
controlează integritatea ADN, oprind înaintarea pe drumul multiplicării a celulelor cu defecte în structura moleculei de ADN. invers ca la p.Rb, starea „de bază“ a p.53 este cea. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză inactivă, nefosforilată. Ea devine activă oprind ciclul celular, atunci când este fosforilată. Alarmarea ei se traduce prin trei acțiuni concrete: a) blocarea ciclului; b) orientarea celulei către mecanismele de reparație ale ADN și c) orientarea către apoptoză a celulelor irecuperabile, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ale ciclului celular scăpate de frâna p.Rb, își pot desfășura nestingherite acțiunea promulti plicare. una dintre ele este E2F, care am văzut că este un important factor transcripțional. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză consecința este creșterea ratei de sinteză a nucleotidelor, accelerarea replicării ADN-ului și o scurtare a fazei G1. ciclina E în cantități mai mari decât cele normale a fost depistată în celulele tumorale: gena care o codifică este amplificată în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care păstrează încă numeroase locuri obscure, au fost parțial, dar semnificativ, aduse în lumină în perioada de după 1990, mai ales în ultimii 10 ani. Deși în cursul lucrării noastre vom detalia atât istoria cât și faptica implicării unor virusuri în carcinogeneză, redăm sintetic în această parte generală câteva exemple de mecanisme patogene strâns legate de transformarea celulară. Ne vom referi în special la virusurile cu ADN. Se spune despre cele de talie mică (parvovirusurile) că au o acțiune asupra celulei de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mod de ascundere a prezenței parazitului viral în celulă. În infecția cu virusuri litice (ceea ce nu e cazul celor care își includ gene persistente în aparatul genic | 1552. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 155 al celulei cum este herpesvirusul), asemenea glicoproteine codate de virus demască prezența sa și atrag rapid o serie de factori de apărare care procedează la distrugerea celulei infectate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN este formată din trei elemente: o moleculă fosfat, o moleculă glucidică (dezoxiriboză) și alternând, patru baze azotate: purinice: adenina (A) și guanina (G) și pirimidinice: citozina și timina. ARN (mesager, ribozomal, solubil etc.) implicat și el în procese de carcinogeneză virală și cu alte etiologii (factori fizici, chimici etc.) posedă în structura sa moleculară trei dintre bazele azotate enumerate mai înainte (A, G și C), timina (T) fiind însă înlocuită cu uracil (U). Încă din anul 1950, Erwin Chargaff a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
numeroși oameni de știință din domeniu afirmă că boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal trebuie să beneficieze. Alterarea replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a unor chimicale și radiații, aduce, pe zi ce trece, tot mai multe dovezi ale participării și a unor virusuri cu potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase. Sir Francis Crick, laureat Nobel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost puse în evidență; b) implicarea acestor formațiuni în protecția cromozomilor și rolul lor de ceasornice biotice; c) structura lor moleculară; d) telomerele, telomeraza și tehnicile de clonare și transplant de celule și țesuturi; e) relația dintre telomerele/telomerază și carcinogeneză, în special cea indusă de virusurile oncogene. Telomerele au fost descrise pentru prima oară în 1938 de către Barbara McClintock la cromozomii de porumb (Zea maidis).2 Un an mai târziu, aceeași cercetătoare a făcut legătura cauzală dintre stabilitatea structurală a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se vedea mai departe). BER se realizează prin două procedee: corecția scurtă (short patch) sau corecția lungă (long patch). Corecția scurtă (short patch) care repară doar defecțiunea unui singur nucleotid. Lezarea unei singure baze din structura ADN se întâlnește în carcinogeneza fizică și în cea provocată de stresori chimici. Cel mai fecvent este vorba de dezaminări, oxidări și alkilări, care pot altera abilitatea bazelor azotate de a realiza cuplările complementare normale. Împerecherea incorectă a bazelor azotate este o premiză a mutațiilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
provocată de stresori chimici. Cel mai fecvent este vorba de dezaminări, oxidări și alkilări, care pot altera abilitatea bazelor azotate de a realiza cuplările complementare normale. Împerecherea incorectă a bazelor azotate este o premiză a mutațiilor, inclusiv a unei posibile carcinogeneze ulterioare. De exemplu, încorporarea de adenină transversal față de 9-oxoguanine în cursul replicării ADN, cauzează o mutație a perechii de baze G:C la T:A. Reamintim că uracilul nu are ce căuta în structura unui ADN normal, el fiind exclusiv
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cel de supraviețuire, fie cel de condamnare la moarte ajunge la efectori (caspaze). Procesele enzimatice care se petrec în interiorul celulei condamnate să dispară și care duc în final la dezasamblarea structurilor celulare. Strategiile virale pro- și antiapoptotice. Legătura acestora cu carcinogeneza. 4.3.1. Etapele procesului apoptotic Schematic (didactic), procesul apoptotic are patru faze: a) inițierea; b) decizia; c) efectuarea propriu-zisă și d) reciclarea deșeurilor rezultate din dezasamblarea structurilor celulare. a. Inițierea. În această fază acționează din plin factorii proapoptotici. Factorii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
câteva observații de mai mică amploare care ulterior, prin cumul și mai ales prin stabilirea unor neașteptate conexiuni, au fundamentat teorii cu largă aplicabilitate. Este cazul și al implicării oncovirusologiei, în special a domeniului retrovirusurilor, în constituirea concepției generale asupra carcinogenezei ca fenomen complex, plurifactorial și multistadial. Referindu-ne aici în special la descoperirea oncogenelor virale și celulare, ca și la evidențierea antioncogenelor, nu putem să trecem cu vederea acele câteva „jaloane inițiale“ pe care cercetătorii le-au pus pe drumul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
descoperit (găină), ci și la o mulțime de alte specii animale. Încă dinaintea celui de al doilea război mondial, numeroase laboratoare lucrau cu virusul Rous (cunoscut sub numele de Chicken-Tumor Agent 1). Cercetările se îndreptau, desigur, în direcția aflării cauzelor carcinogenezei, dar adesea luau și alte direcții cum s-a întâmplat în decada 1930-1940, când belgianul Albert Claude (1899-1983), laureat Nobel în 1974 împreună cu G. Em. Palade și Christian de Duve, lucrând la Institutul Rockefeller și nutrind ambiția să vadă la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Coming age of the Cell, Prix Nobel lecture, Stockholm, 1974. 2 L. A. Zilber and I. N. Kryukova, Acta Virologica, 1, pp. 156-160. 3 K. H. Schmidt-Ruppin, Sonderbande zur Strahlentherapie, 1959, 41, pp. 26-27. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 278÷326 PCRIAM 06.02.2015 20:41 Page 279 măcar limitat la păsări, ci că poate infecta și provoca (în condiții de laborator) tumori la numeroase specii de animale, inclusiv nevertebrate. Peyton Rous n-a încetat să susțină
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
279 măcar limitat la păsări, ci că poate infecta și provoca (în condiții de laborator) tumori la numeroase specii de animale, inclusiv nevertebrate. Peyton Rous n-a încetat să susțină că acest virus poate constitui un model ideal pentru studiul carcinogenezei la om, dar prea puțini i-au ținut partea. A fost socotit multă vreme un „maniac“, mai ales atunci când își lua îndrăzneala să afirme că acest virus ar fi putut, în filogenie, să infecteze și specia umană. Rous își amintea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în celula victimă, acea copie a ARN viral transcris în ADN să se insereze în genomul gazdei; b) determină ca nucleul celulei victimă (gazdă) să transcrie rapid copiile în ADN ale genomului 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general retroviral. Cu alte cuvinte, să le înmulțească într-un timp cât mai scurt; c) în fine, genomul retrovirusurilor mai conține și unele „secvențe de semnal de împachetare“ (p engl. Packing signal) care fac ca noile molecule de ARN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este de două feluri: un ARN infecțios, care va intra în compunerea noilor virioni (d) și un ARNm ce va transporta și transla informația pentru sintetizarea proteinelor capsidei și a reverstranscriptazei (e). 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general. Descoperirea oncogenelor virale (v-onc) și a oncogenelor celulare (c-onc) 5.2.2.1. oncogenele virale Descoperirea, în perioada anilor ’70, a celor trei gene care asigură multiplicarea retrovirusurilor (Gag, Pol și Env), a apărut încă de pe atunci drept
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elaborată în 1970, acestea sunt subunități de tip a. Replicarea defectivă realizată în cazul: - unei mutații care a anihilat funcțional gena env (codificatoare de glico proteine pentru anvelopa noilor particule de virus; | 2875. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general - unor variante ale sușei Bryan în care lipsește și gena Pol (care codifică asamblarea structurală a reverstranscriptazei, absolut necesară transcrierii ARN viral în ADN-ul celulei agresate). În ambele situații, celula singulară infectată cu o unică particulă virală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și care, aparent, satisfăcea exigențele logicii). Până atunci, noua genă, componentă a genomului celulei normale de embrion de Gallus dar echivalentă cu v-Src din virusul Rous, a fost numită c-Src (c = cellular). 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Existența oncogenelor de tip c-Src găzduite în celulele normale (nu numai la Gallus domesticus ci și la alte numeroase specii, inclusiv la om), l-a făcut pe Harold E. Varmus să exclame (publicitar): „inamicul e chiar aici, în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fost dominată de implementarea în arsenalul științific a celor trei mari descoperiri comentate mai înainte, după această dată și mai ales după 1990 au fost formulate o serie de întrebări ivite din necesitatea clarificării fenomenelor care au loc în carcinogeneză în general. În paginile ce urmează, ne vom limita doar la câteva asemenea întrebări, urmând ca răspunsul oferit să constituie afluenții pentru o dezbatere esențială: pot constitui oncorna virusurile un model valabil pentru înțelegerea bolii neoplazice în general și cancerele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
răspundea și vechii scheme a oricărei infecții, de la Pasteur citire: un agent infecțios intrat întrun organism, aduce cu el elementul morbigen (o toxină, de pildă), producând victimei (celulă, organism etc.) o stare patologică. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general s-a putut vedea că evenimentele s-au produs exact invers: virusul, inițial „virgin“ în oncogene, a furat respectivele gene de la celulă (gene numite protooncogene deoarece sunt foarte vechi, a se vedea mai departe). După acest rapt, virusul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
c-hst Int 2 Aduc celulei informația-ordin pentru multiplicare 2. Receptori tirozinkinazici ai factorilor de creștere eGFR (epidermal Growth Factor Receptor) PDGFR (Platelet Derived Growth Factor Receptor) veGFR (vascular endothelial Growth Factor Receptor) ș.a. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Sunt implicați în declanșarea proceselor neoplazice și alți factori de creștere cu rol în multiplicarea normală a celulei, dar care, în anumite situații, sunt suprapuși. E vorba despre c-hst, Wnt, int2 ș.a. 2. Receptori ai factorilor de creștere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celular. Operațiunea poartă numele de integrare cu transactivare. Se întâlnește în infecțiile cu HTLV I și HTLV II, care determină 21 Preluate de noi, în principal după J. Cl. Kaplan și M. Delpech. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general leucemiile T. Aceste virusuri poartă gena transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apărut după 1995. Dorim doar să impunem ideea după care între oncogenele celulare și cele virale există un raport de strictă interdependență, sursa celor virale fiind protooncogenele celulare - majoritatea indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t.) Este uimitor cum, încă din 1914, marele citolog german Theodor Boveri a intuit existența genelor supresoare ale tumorigenezei, într-o epocă în care genetica celulară era încă la începuturile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]