399 matches
-
Pentru a-și merita numele de „activ“, complexul celor două proteine, respectiv p62TCF - p67SRF se leagă de promotorul genic (mai exact de componenta acestuia numită Serum Response Element. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Rezultatul final este activarea transcripției genelor. Așa cum se va vedea mai departe (Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare), proteina ras este o piesă de bază în această reglare. 2.2.6.2. Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tiplicare continuă, anarhică, deci la transformarea canceroasă a respectivei celule. Tot atât de adevărat este însă că variantele mutante ale respectivelor oncogene (unele generate de atacul unor virusuri) sunt cancerigene. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Virusul oncogen simian SSV care la maimuță induce sarcom, conține oncogena virală V-SIS, care are aceeași localizare cromozomială cu C-onc umană. C-SIS este codificatoarea factorului de multiplicare celulară PDGFβ (Plateled Derived Growth Factor beta). Așa cum se vede în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
are o importanță majoră în embriogeneză, dar și în apariția unor forme de cancer cum este carcinomul bazocelular (statistic cea mai răspândită formă de cancer cutanat din lume). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză a) Ligandul, numit Wnt, își trage numele de la engl. Wingless = fără aripi, fenomen observat la musculița de oțet (Drosophila), celebra „insectă-cobai“ a geneticii celulare, care l-a făcut atât de cunoscut în anii ’30 pe Th. H. Morgan. Lipsa aripilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cascada informativă Raf → MEK→ MAPK→ ERK→ Fos. b) mesajul transmis prin proteina cdc 42 ajunge în final la proteina P13K, componentă a căii proprii factorilor de supraviețuire (iGF1). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză. Debutul și fazele ciclului celular 2.2.9.1. Debutul proliferării Proliferarea celulară începe imediat după ce diferiții factori stimulatori (numiți generic mitogeni) cuplează anumiți receptori transmembranari. Până atunci, celula s-a aflat într-o stare de inactivitate proliferativă (engl. = resting
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
G2 celula pregătește aparatul celular necesar realizării mitozei (proteine, diferite enzime). celula crește în volum (proces început în G1)au loc procesele de duplicare a unor organite celulare. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 131 De altfel, în cursul întregii interfaze în special în G1, celula monitorizează condițiile interne și externe, pentru a se asigura că acestea sunt corespunzătoare iar pregătirea este completă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
două celule fiice). Aceeași operațiune de fosforilare înlesnește desfacerea acelor molecule de proteine „lipite“ de catenele de ADN (binding proyeins), permițând condensarea cromatinei (individualizarea cromozomilor). 2.2.9.3. Sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală cum este și firesc, întreaga „mașinărie“ a reproducerii celulei trebuie să fie controlată, pas cu pas, pentru ca diferitele faze să se desfășoare în mod normal. Orice fel de transformare celulară care iese din fiziologic, inclusiv cancerizarea provocată de acțiunea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
piesă, sistemul de control al desfășurării ciclului celular, pentru a putea înțelege în ce măsură scoaterea lui din uz de către anumiți factori cancerigeni, inclusiv virusuri, duce la apariția cancerului. | 1332. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Momentul declanșării și apoi succesiunea armonioasă a diferitelor faze ale ciclului celular se bazează pe prezența unui grup de substanțe cheie, denumite cicline (simbol Cyc de la engl. Cycline). cum se va vedea, concentrația ciclinelor crește sau scade de-a lungul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să-l caracterizeze din punct de vedere biochimic. Oricum, la prima vedere, MPF mima o enzimă (evident, cu condiția ca aceasta să-și fi terminat replicarea ADN-ului). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Prin testarea citoplasmei din diferitele stadii ale ciclului celular, activitatea MPF a fost găsită că oscilează dramatic în cursul fiecărui ciclu celular: crește rapid chiar înainte de startul mitozei și scade rapid, către zero, spre sfârșitul mitozei. Această oscilație a MPF
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în mod continuu. Multe din celulele organismului uman se înscriu între aceste două situații: ele se pot divide dacă este necesar, dar în mod normal nu așa | 1452. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 145 de frecvent. Pare a fi o regulă generală că celulele de mamifer se multiplică (proliferează), numai dacă sunt stimulate să o facă de către semnalele emise de alte celule
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imposibilă. De altfel, așa cum precizează Lucian Gavrilă și colab., mutații punctiforme și deleții ale genei p53 au fost frecvent puse în evidență în cancere de colon, ficat, | 1492. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză esofag, pulmon, sân, vezică urinară. Mutațiile respectivei gene în linia germinativă stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni.11 l Proteina Rb (pRb) este și ea un reglator al ciclului celular, adesea țintă preferată a unor virusuri oncogene, cum sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
controlează integritatea ADN, oprind înaintarea pe drumul multiplicării a celulelor cu defecte în structura moleculei de ADN. invers ca la p.Rb, starea „de bază“ a p.53 este cea. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză inactivă, nefosforilată. Ea devine activă oprind ciclul celular, atunci când este fosforilată. Alarmarea ei se traduce prin trei acțiuni concrete: a) blocarea ciclului; b) orientarea celulei către mecanismele de reparație ale ADN și c) orientarea către apoptoză a celulelor irecuperabile, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ale ciclului celular scăpate de frâna p.Rb, își pot desfășura nestingherite acțiunea promulti plicare. una dintre ele este E2F, care am văzut că este un important factor transcripțional. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză consecința este creșterea ratei de sinteză a nucleotidelor, accelerarea replicării ADN-ului și o scurtare a fazei G1. ciclina E în cantități mai mari decât cele normale a fost depistată în celulele tumorale: gena care o codifică este amplificată în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care păstrează încă numeroase locuri obscure, au fost parțial, dar semnificativ, aduse în lumină în perioada de după 1990, mai ales în ultimii 10 ani. Deși în cursul lucrării noastre vom detalia atât istoria cât și faptica implicării unor virusuri în carcinogeneză, redăm sintetic în această parte generală câteva exemple de mecanisme patogene strâns legate de transformarea celulară. Ne vom referi în special la virusurile cu ADN. Se spune despre cele de talie mică (parvovirusurile) că au o acțiune asupra celulei de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mod de ascundere a prezenței parazitului viral în celulă. În infecția cu virusuri litice (ceea ce nu e cazul celor care își includ gene persistente în aparatul genic | 1552. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 155 al celulei cum este herpesvirusul), asemenea glicoproteine codate de virus demască prezența sa și atrag rapid o serie de factori de apărare care procedează la distrugerea celulei infectate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN este formată din trei elemente: o moleculă fosfat, o moleculă glucidică (dezoxiriboză) și alternând, patru baze azotate: purinice: adenina (A) și guanina (G) și pirimidinice: citozina și timina. ARN (mesager, ribozomal, solubil etc.) implicat și el în procese de carcinogeneză virală și cu alte etiologii (factori fizici, chimici etc.) posedă în structura sa moleculară trei dintre bazele azotate enumerate mai înainte (A, G și C), timina (T) fiind însă înlocuită cu uracil (U). Încă din anul 1950, Erwin Chargaff a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
numeroși oameni de știință din domeniu afirmă că boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal trebuie să beneficieze. Alterarea replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a unor chimicale și radiații, aduce, pe zi ce trece, tot mai multe dovezi ale participării și a unor virusuri cu potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase. Sir Francis Crick, laureat Nobel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost puse în evidență; b) implicarea acestor formațiuni în protecția cromozomilor și rolul lor de ceasornice biotice; c) structura lor moleculară; d) telomerele, telomeraza și tehnicile de clonare și transplant de celule și țesuturi; e) relația dintre telomerele/telomerază și carcinogeneză, în special cea indusă de virusurile oncogene. Telomerele au fost descrise pentru prima oară în 1938 de către Barbara McClintock la cromozomii de porumb (Zea maidis).2 Un an mai târziu, aceeași cercetătoare a făcut legătura cauzală dintre stabilitatea structurală a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se vedea mai departe). BER se realizează prin două procedee: corecția scurtă (short patch) sau corecția lungă (long patch). Corecția scurtă (short patch) care repară doar defecțiunea unui singur nucleotid. Lezarea unei singure baze din structura ADN se întâlnește în carcinogeneza fizică și în cea provocată de stresori chimici. Cel mai fecvent este vorba de dezaminări, oxidări și alkilări, care pot altera abilitatea bazelor azotate de a realiza cuplările complementare normale. Împerecherea incorectă a bazelor azotate este o premiză a mutațiilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
provocată de stresori chimici. Cel mai fecvent este vorba de dezaminări, oxidări și alkilări, care pot altera abilitatea bazelor azotate de a realiza cuplările complementare normale. Împerecherea incorectă a bazelor azotate este o premiză a mutațiilor, inclusiv a unei posibile carcinogeneze ulterioare. De exemplu, încorporarea de adenină transversal față de 9-oxoguanine în cursul replicării ADN, cauzează o mutație a perechii de baze G:C la T:A. Reamintim că uracilul nu are ce căuta în structura unui ADN normal, el fiind exclusiv
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cel de supraviețuire, fie cel de condamnare la moarte ajunge la efectori (caspaze). Procesele enzimatice care se petrec în interiorul celulei condamnate să dispară și care duc în final la dezasamblarea structurilor celulare. Strategiile virale pro- și antiapoptotice. Legătura acestora cu carcinogeneza. 4.3.1. Etapele procesului apoptotic Schematic (didactic), procesul apoptotic are patru faze: a) inițierea; b) decizia; c) efectuarea propriu-zisă și d) reciclarea deșeurilor rezultate din dezasamblarea structurilor celulare. a. Inițierea. În această fază acționează din plin factorii proapoptotici. Factorii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
câteva observații de mai mică amploare care ulterior, prin cumul și mai ales prin stabilirea unor neașteptate conexiuni, au fundamentat teorii cu largă aplicabilitate. Este cazul și al implicării oncovirusologiei, în special a domeniului retrovirusurilor, în constituirea concepției generale asupra carcinogenezei ca fenomen complex, plurifactorial și multistadial. Referindu-ne aici în special la descoperirea oncogenelor virale și celulare, ca și la evidențierea antioncogenelor, nu putem să trecem cu vederea acele câteva „jaloane inițiale“ pe care cercetătorii le-au pus pe drumul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
descoperit (găină), ci și la o mulțime de alte specii animale. Încă dinaintea celui de al doilea război mondial, numeroase laboratoare lucrau cu virusul Rous (cunoscut sub numele de Chicken-Tumor Agent 1). Cercetările se îndreptau, desigur, în direcția aflării cauzelor carcinogenezei, dar adesea luau și alte direcții cum s-a întâmplat în decada 1930-1940, când belgianul Albert Claude (1899-1983), laureat Nobel în 1974 împreună cu G. Em. Palade și Christian de Duve, lucrând la Institutul Rockefeller și nutrind ambiția să vadă la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Coming age of the Cell, Prix Nobel lecture, Stockholm, 1974. 2 L. A. Zilber and I. N. Kryukova, Acta Virologica, 1, pp. 156-160. 3 K. H. Schmidt-Ruppin, Sonderbande zur Strahlentherapie, 1959, 41, pp. 26-27. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 278÷326 PCRIAM 06.02.2015 20:41 Page 279 măcar limitat la păsări, ci că poate infecta și provoca (în condiții de laborator) tumori la numeroase specii de animale, inclusiv nevertebrate. Peyton Rous n-a încetat să susțină
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
279 măcar limitat la păsări, ci că poate infecta și provoca (în condiții de laborator) tumori la numeroase specii de animale, inclusiv nevertebrate. Peyton Rous n-a încetat să susțină că acest virus poate constitui un model ideal pentru studiul carcinogenezei la om, dar prea puțini i-au ținut partea. A fost socotit multă vreme un „maniac“, mai ales atunci când își lua îndrăzneala să afirme că acest virus ar fi putut, în filogenie, să infecteze și specia umană. Rous își amintea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în celula victimă, acea copie a ARN viral transcris în ADN să se insereze în genomul gazdei; b) determină ca nucleul celulei victimă (gazdă) să transcrie rapid copiile în ADN ale genomului 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general retroviral. Cu alte cuvinte, să le înmulțească într-un timp cât mai scurt; c) în fine, genomul retrovirusurilor mai conține și unele „secvențe de semnal de împachetare“ (p engl. Packing signal) care fac ca noile molecule de ARN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]