KorAP: Find »[drukola/base=fenotip & drukola/pos=noun]« with Poliqarp

<1 ...10 11 12 ...37 >

915 matches

Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483

transformate malign, mai ales în cele care au dobândit rezistență la citostatice, apar markeri ai amplificării protooncogenelor reprezentați de DM și HSR, ei apărând doar sporadic, ocazional, în neoplaziile umane, înainte de instituirea tratamentului cu citostatice. În neuroblastom, asemenea elemente de fenotip cromozomal apar încă de la debutul clinic al condiției patologice. Remanierile cromozomale cu specificitate de clonă, din cadrul hemopatiilor maligne, în care sunt implicați preferențial anumiți cromozomi sau anumite regiuni cromozomale, se constituie în markeri cromozomali pentru diferite subtipuri morfoclinice, cu valoare

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
detectarea localizării protooncogenelor. Studiile citogenetice au fost de importanță crucială pentru înțelegerea activării protooncogenelor și convertirii lor în oncogene celulare și de altfel singura posibilitate de a fi fost descoperite de către cercetători, prin mijloacele tehnice actuale. Cele două elemente de fenotip cromozomal cu semnificație mutagenă - DM și HSR - sunt relativ frecvente în tumorile solide, de tip carcinom (Gebhart și colab., 1984, 1986, 1987) și sunt legate de particularitățile clinice ale malignității. În aceste structuri se află oncogene amplificate (Schimke, 1980; Collins

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
element de control puternic va fi transcrisă cu o rată mare, fiind convertită în oncogenă printr-o intensificare a expresiei (fig. 24.5). Limfocitele B vor exprima c-myc la nivele anormal de ridicate, ceea ce le va face să dobândească un fenotip de transformare malignă proliferând masiv, aspect ce reprezintă o caracteristică definitorie pentru limfomul Burkitt. În acest caz, translocația nu este reciprocă, nu este balansată, deoarece o parte a cromozomului 14 este pierdută prin deleție terminală. În limfomul Burkitt (caracteristic copiilor

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
tumori cu un evantai larg de fenotipuri anormale hematopoietice. În toate cazurile, este ruptă secvența genei mll (numită încă all-1, hrx, sau htrx) și, în consecință, apar proteine fuzionate, specifice leucemiei acute, proteine modificate considerate a fi esențiale în realizarea fenotipului tumoral. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcriere cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele care implică 11q23 sau 12p13, în care este situată gena care codifică pentru factorul de transcriere. Mulți dintre factorii de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
minimalizându-se astfel posibilitatea ca supraactivarea unei singure oncogene, prin ea însăși, să poată stimula proliferarea sau expansiunea creșterii, ceea ce ar pune în pericol permanent supraviețuirea organismului și existența speciilor biologice. Proteinele himerice de tip bcr-abl inhibă apoptoza și condiționează fenotipul malign, deoarece această modalitate a supraviețuirii celulare este mediată de Bcl-2, pe o cale de semnalizare dependentă de Ras. O oncogenă funcțională bcr-abl induce proliferarea prin inhibiția căii apoptotice, mediată de c-MYC. Ca urmare, transformarea celulară prin bcr-abl rezultă

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
numai al cooperării dintre oncogene sau al pierderii genei supresoare de tumori și activării unei oncogene, dar poate să apară și ca rezultat al activării/generării unei oncogene unice. Deși ambele oncoproteine BCR-ABL afectează controlul proliferării, numai BCR-ABLp190 generează un fenotip malign deplin și acut, prin blocarea programului de diferențiere al celulei țintă tumorale. Un efect similar îl are proteina de fuziune PML-RARα care inhibă diferențierea și promovează supraviețuirea celulelor precursoare mieloide. În cazul translocației cu formarea proteinei de fuziune BCR-ABLp210

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
care inhibă diferențierea și promovează supraviețuirea celulelor precursoare mieloide. În cazul translocației cu formarea proteinei de fuziune BCR-ABLp210, efectul asupra apoptozei pare a fi un eveniment timpuriu, permițând desfășurarea evenimentului oncogenic ulterior, ceea ce va bloca diferențierea pentru a dobândi un fenotip malign acut, pe deplin exprimat. Acest tip de criză blastică generală va fi definit prin diferențierea programului specific, blocat în cursul evoluției CML spre criza blastică. Aceasta se poate realiza prin metilarea progresivă a insulelor CpG. Analiza ADN prelevat de la

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
importante. Pe de altă parte, 93 aminoacizi de la capătul carboxil terminal al BRCA2, care sunt slab conservați în cursul evoluției, nu sunt necesari pentru multe dintre funcțiile acestei proteine, iar eliminarea lor prin mutație (deleție) nu se asociază cu un fenotip patologic. În unele cazuri au fost identificate și deleții de mari dimensiuni care determină pierderea în totalitate a genei brca. A fost izolată și studiată o secvență genomică de 100 kb care include brca1 și care se caracterizează printr-un

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
denumită ETO ce intereacționează cu HDAC. Astfel, recrutarea aberantă a HDAC determină blocarea diferențierii celulare prin silențiere genică, având drept consecință apariția leucemiei (Amann și colab, 2001). Acestea sunt doar două exemple ale implicării directe a modificărilor cromatinei în inducerea fenotipului oncogenic. De asemenea, este binecunoscut faptul că modificările cromatinei pot altera direct sau indirect profilul de metilare a ADN, un alt mecanism epigenetic care poate iniția silențierea unor gene importante implicate în metabolismul celular, sau chiar poate bloca pe termen

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
au fost realizate numeroase studii care au demonstrat că există diferențe majore în profilul de distribuție a 5-metilcitozinei, între celulele canceroase și celulele normale (tabelul 27.1). Există trei mecanisme principale prin care metilarea situsurilor CpG ar putea contribui la fenotipul oncogenic (Jones și Laird, 1999; Jones și Baylin, 2002; Herman și Baylin, 2003): 1. hipometilarea genomică ce conduce la instabilitatea genomului; 2. hipermetilarea locală a promotorilor genelor supresor tumorale, și 3. mutageneza directă - situsurile CpG sunt hot spot-uri pentru

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
ADN metiltransferaza). De asemenea, situsurile CpG metilate pot fi ținte pentru unii carcinogeni chimici. Fiecare dintre aceste alterări contribuie la inițierea, progresia și menținerea stării de transformare malignă. Ele pot contribui și simultan la alterarea homeostaziei mecanismelor epigenetice, determinând apariția fenotipului canceros. Hipometilarea genomică este una dintre cele mai frecvente modificări epigenetice întâlnită în numeroase tipuri de cancer (Feinberg și Vogelstein, 1983; Kim și colab., 1994; Bedford și van Heden, 1987; Ehrlich, 2002; Herman și Baylin, 2003). Modalitățile prin care hipometilarea

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
una dintre cele mai frecvente modificări epigenetice întâlnită în numeroase tipuri de cancer (Feinberg și Vogelstein, 1983; Kim și colab., 1994; Bedford și van Heden, 1987; Ehrlich, 2002; Herman și Baylin, 2003). Modalitățile prin care hipometilarea ADN conduce către un fenotip canceros sunt multiple. De exemplu, la numeroși pacienți cu imunodeficiență, instabilitate centromerică, anomalii faciale asociate cu diferite tipuri de cancer s-a constatat că heterocromatina pericentromerică de la nivelul perechilor de cromozomi 1 și 16 este hipometilată, conducând la instabilitatea cromatinei

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
analiza hipermetilării ADN constituie o cale promițătoare în monitorizarea debutului și progresiei maladiei canceroase (Baylin și Herman, 2000). Studiul genelor care sunt silențiate în celulele neoplazice este de o importanță majoră pentru înțelegerea mecanismelor care contribuie la inițierea și menținerea fenotipului canceros. De asemenea, aceste cercetări ar putea servi la înțelegerea mecanismelor de inițiere și menținere a silențierii genice, precum și a modalităților de împachetare și decompactare selectivă a genomului mamalian, în așa fel încât să fie permisă transcrierea, respectiv, inactivarea genelor

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
malignă a fibroblastelor. Supraexprimarea și amplificarea genelor Sox sunt asociate cu o mare varietate de tipuri tumorale in vivo (Dong și colab., 2004) . Prin modificarea arhitecturii cromatinei, proteinele HMG pot contribui la reglarea diferitelor procese care, în ultimă instanță, afectează fenotipul celular. Studiul asupra structurii și funcției acestor proteine ar putea aduce noi informații asupra mecanismelor moleculare implicate în etiologia diferitelor maladii. Obiectivele a numeroase studii se axează pe investigarea modificărilor epigenomice implicate în alterarea expresiei genice, fără a fi însoțită

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
inducerea transformării maligne a acestora din urmă. Experimentul a oferit primul exemplu de oncogenă umană, biologic activă. ADN extras din celule tumorale și utilizat în transgeneză induce transformarea malignă, pe când ADN extras din celule normale ale aceluiași individ, nu modifică fenotipul normal al celulelor. Aceasta reprezintă o dovadă directă a caracteristicii de mutație somatică care însoțește transformarea malignă precum și de natură clonală a celulelor canceroase. S-a dovedit că oncogena H-ras1 dobândește proprietăți transformante, consecutiv unor mutații missense (de sens greșit

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Uneori tumorile pierd antigenele stimulatoare ale răspunsului imun. Datorită ratei mitotice înalte a celulelor tumorale și instabilității lor genetice, mutațiile punctiforme, ca și delețiile genelor care codifică pentru antigenele tumorale sunt comune. Dacă genele mutante nu sunt esențiale pentru menținerea fenotipului transformant, celulele tumorale Ag-negative au avantajul selectiv al creșterii în competiția cu efectorii răspunsului imun. Imunoselecția. Ca rezultat al instabilității genetice, unele celule tumorale pierd genele pentru antigenele inițiale și astfel ele evită efectorii răspunsului imun specific, devenind dominante în

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Plantaz și colab., 1997). În cancerul de ovar, supraexpresia survivin este determinată de reducerea sau absența metilării care determină menținerea genei în stare activă din punct de vedere transcripțional (Hattori și colab., 2001). Supresia survivin în celulele tumorale induce un fenotip secundar de progresie mitotică aberantă, caracterizat prin centrozomi supranumerari, formarea unui fus de diviziune anormal, blocarea citokinezei și generarea de celule multinucleate (Kallio și colab., 2001). Fenotipul șoarecilor survivin knockout susține rolul important al acestei gene în mitoză și în

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
vedere transcripțional (Hattori și colab., 2001). Supresia survivin în celulele tumorale induce un fenotip secundar de progresie mitotică aberantă, caracterizat prin centrozomi supranumerari, formarea unui fus de diviziune anormal, blocarea citokinezei și generarea de celule multinucleate (Kallio și colab., 2001). Fenotipul șoarecilor survivin knockout susține rolul important al acestei gene în mitoză și în dezvoltarea normală a organismului. Astfel, s-a observat că începând cu ziua embrionară E 3,5, animalele care au o deleție homozigotă a genei survivin, prezintă alterarea

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
este o boală heterogenă genetic. Astfel, în 10% dintre cazuri, boala este datorată disomiei uniparentale a cromozomului 7, iar în peste 50%, alterărilor imprintingului din regiunea 11p.15. În afară de cromozomii 7 și 11, alți șase cromozomi au fost asociați cu fenotipul SRS. De cele mai multe ori, în aceste cazuri, pacienții prezintă caracteristici clinice adiționale sau atipice (Abu-Amero și colab., 2008). Sindromul Beckwith-Wiedemann (BWS) se caracterizează clinic prin hemihipertrofie, macroglosie și visceromegalie. Aproximativ 10-20% dintre indivizi sunt predispuși la tumori embrionare, cele mai

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
expresia unei anumite kinaze într-o tumoră umană oarecare poate constitui ținta unui medicament potrivit ei. În opinia lui Sawyers, un inhibitor de kinază va fi eficient numai dacă el inhibă o țintă a cărei funcție este esențială pentru menținerea fenotipului tumoral. Cum am putea identifica asemenea kinaze? În două patologii umane tumorale - cancerul de sân și LCM - sunt țintite direct gene pentru două tirozinkinaze diferite și anume: Her-2/neu și, respectiv Bcr-Abl, fie prin amplificare genică, fie prin translocație cromozomală

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
fie prin amplificare genică, fie prin translocație cromozomală (Press și colab., 1990; Sawyers, 1999). Faptul că fiecare dintre aceste kinaze este țintită la nivel de ADN și că expresia forțată a fiecărei kinaze se realizează în modele murine conducând la fenotip tumoral reprezintă un argument puternic în sprijinul afirmației că fiecare dintre aceste kinaze este esențială pentru inițierea tumorală în cancerul de sân și respectiv, în LCM. Teste clinice recente cu cele două kinaze menționate anterior au adus prima dovadă că

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
în sprijinul afirmației că fiecare dintre aceste kinaze este esențială pentru inițierea tumorală în cancerul de sân și respectiv, în LCM. Teste clinice recente cu cele două kinaze menționate anterior au adus prima dovadă că ele sunt necesare în menținerea fenotipului tumoral. Dar, dincolo de toate aceste considerente teoretice, cel mai important fapt este că medicamentele țintite spre kinaze reprezintă agenți terapeutici utili și eficienți. Cercetări privitoare la rezistența la medicamente la pacienții care au o revenire la starea anterioară remisiei cu

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
medicamentele țintite spre kinaze reprezintă agenți terapeutici utili și eficienți. Cercetări privitoare la rezistența la medicamente la pacienții care au o revenire la starea anterioară remisiei cu STI-571 au adus noi dovezi că Bcr-Abl joacă un rol crucial în menținerea fenotipului tumoral, chiar și în fazele ultime ale bolii. La 11 pacienți cu criză-blastică sau leucemie limfoidă acută cu cromozom Philadelphia pozitiv s-a constatat că în toate cazurile apare o reactivare a semnalării Bcr-Abl, în ciuda tratamentului continuu cu STI-571 (Gorre

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
de tip hairpin cu o tulpină dublu-catenară de 19-29 perechi de nucleotide, care se potrivește țintei, și o buclă monocatenară de șase-nouă ribonucleotide. În prezent, iARN reprezintă o excelentă unealtă de laborator prin care sunt abolite diferite exprimări genice în fenotipul plantelor și animalelor de experiență, dar sunt speranțe că asemenea „manevre” de laborator vor putea fi aplicate și în anularea efectelor nocive ale anumitor gene mutante la om și în terapia genică a multor boli ereditare umane. Încă din anii

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
E-Ras, c-myc, klf4 și b-catenina (Niwa și colab., 1998; Matsuda și colab., 1999; Kielman și colab., 2002; Takahashi și colab., 2003; Sato și colab., 2004; Cartwright și colab., 2005; Li și colab., 2005) care, prin produșii lor, asigură menținerea fenotipului celular ES și proliferarea rapidă a celulelor ES în cultură. Maruyama și colaboratorii (2003), pe de altă parte, au identificat numeroase alte gene care sunt exprimate în mod specific în celulele ES. Takahashi și Yamanaka (2006) au examinat dacă acești

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]