2,287 matches
-
într-un stadiu foarte timpuriu al evoluției maligne, pe când manifestările citogenetice grosiere și deci „vizibile” reprezintă semne mai probabile ale unui stadiu mult mai avansat al neoplaziei. Heilbron și colaboratorii (citați de Gebhart, 1987) au afirmat rolul inițiator al amplificării genice în procesul neoplazic. Nivelul de amplificare a unor oncogene în neoplazii umane este variabil pentru diferite protooncogene (tabelul 23.5). De îndată ce s-a realizat detectarea unui pattern specific de markeri cromozomali, în leucemiile secundare precum și în leucemiile persoanelor expuse ocupațional
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
monitorizarea neoplaziilor. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin variate mecanisme, dintre care, în prezent bine conturate și confirmate sunt: remanierile cromozomale, inserția genomului viral și mutația punctiformă. Remanierile cromozomale, incluzând erori de recombinare, pot determina fracturarea protooncogenelor și/sau fuziuni genice anormale. Mitelman și colaboratorii (1991) au identificat în genomul uman peste 150 de puncte de rupere cromozomală, cu specificitate tumorală. Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale din neoplaziile umane (leucemii și tumori solide) este fuziunea genică. În acest caz
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și/sau fuziuni genice anormale. Mitelman și colaboratorii (1991) au identificat în genomul uman peste 150 de puncte de rupere cromozomală, cu specificitate tumorală. Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale din neoplaziile umane (leucemii și tumori solide) este fuziunea genică. În acest caz, punctele de rupere cromozomală fracturează secvența genelor ambilor cromozomi participanți în translocație, ajungându-se la juxtapoziționarea a câte unei părți din fiecare genă în segmentul cromozomal reunit, ceea ce conduce la crearea unei gene mixte, himerice, compuse sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o proteină hibridă. Un asemenea rearanjament a fost descris pentru prima dată, în cazul translocației t(9;22)(q34;q11). Această translocație implică rearanjările genelor bcr și abl din leucemiile cu Ph1+. Oncogena himerică bcr-abl este generată de translocația secvenței genice abl din cromozomul 9, care codifică pentru o protein-tirozinkinază, în secvența genei bcr, din cromozomul 22. În funcție de punctul de rupere, al genei bcr, se sintetizează proteine himerice alternative BCR-ABLp210 și BCR-ABLp190, caracteristice, leucemiei mielogene cronice (LMC) și, respectiv, leucemiei limfoblastice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bcr-abl și tel-abl activează căi similare de transducție a semnalelor, în celule hematopoietice. După toate probabilitățile, oncogena fuzionată induce transformarea malignă. În leucemia limfocitară acută (LLA) este întâlnită translocația t(11;14)(p13;q11) în cadrul căreia are loc fracturarea locusului genic pentru regiunea constantă (Cα) a catenei α a TCRA din cromzomul 14. În brațul scurt al acestui cromozom rămâne gena NP pentru nucleozidfosforilaza și gena pentru regiunea variabilă (Vα) a catenei α a TCRA. În vecinătatea punctului de fracturare din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
TCRA. În vecinătatea punctului de fracturare din brațul scurt al cromozomului 11 se află gena pentru subunitatea A a lactat dehidrogenazei (LDA-A), protooncogena c-H-ras și distal, gena pentru β-globină. Translocația aduce protooncogena c-H-ras sub controlul puternicului promoter al segmentului genic Vα a TCRA (fig. 23.8), ceea ce va determina transcrierea activă a acestei protooncogene și, în consecință, convertirea ei în oncogenă celulară. În cazul translocației t(14;18) identificată în limfoame foliculare, gena bcl-2 din cromozomul 18, banda q21, este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
8), ceea ce va determina transcrierea activă a acestei protooncogene și, în consecință, convertirea ei în oncogenă celulară. În cazul translocației t(14;18) identificată în limfoame foliculare, gena bcl-2 din cromozomul 18, banda q21, este adusă în juxtapozițiune cu locusul genic pentru catena grea imunoglobulinică din cromozomul 14. În limfoame și leucemii cu celule B, este frecvent întâlnită translocația t(11;14) în cadrul căreia gena bcl-1, localizată 11q13 este adusă în juxtapozițiune cu locusul genic pentru catena grea a imunoglobulinelor (Croce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este adusă în juxtapozițiune cu locusul genic pentru catena grea imunoglobulinică din cromozomul 14. În limfoame și leucemii cu celule B, este frecvent întâlnită translocația t(11;14) în cadrul căreia gena bcl-1, localizată 11q13 este adusă în juxtapozițiune cu locusul genic pentru catena grea a imunoglobulinelor (Croce și colab, 1986). În tabelul 23.6 sunt redate consecințele fuziunilor genice rezultate în urma translocațiilor cromozomale care modifică poziția numeroaselor protooncogene ce devin oncogene celulare în noul context genic, consecutiv translocației (Sanchez-Garcia, 1997). În
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu celule B, este frecvent întâlnită translocația t(11;14) în cadrul căreia gena bcl-1, localizată 11q13 este adusă în juxtapozițiune cu locusul genic pentru catena grea a imunoglobulinelor (Croce și colab, 1986). În tabelul 23.6 sunt redate consecințele fuziunilor genice rezultate în urma translocațiilor cromozomale care modifică poziția numeroaselor protooncogene ce devin oncogene celulare în noul context genic, consecutiv translocației (Sanchez-Garcia, 1997). În leucemia limfoblastică și limfom Burkitt, translocațiile cromozomale t(8:14); t(2:8) și t(8:22) determină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adusă în juxtapozițiune cu locusul genic pentru catena grea a imunoglobulinelor (Croce și colab, 1986). În tabelul 23.6 sunt redate consecințele fuziunilor genice rezultate în urma translocațiilor cromozomale care modifică poziția numeroaselor protooncogene ce devin oncogene celulare în noul context genic, consecutiv translocației (Sanchez-Garcia, 1997). În leucemia limfoblastică și limfom Burkitt, translocațiile cromozomale t(8:14); t(2:8) și t(8:22) determină juxtapoziționarea protooncogenei c-myc, din cromozomul 8, și a genelor care codifică pentru catene imunoglobulinice, localizate în cromozomii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
8:14); t(2:8) și t(8:22) determină juxtapoziționarea protooncogenei c-myc, din cromozomul 8, și a genelor care codifică pentru catene imunoglobulinice, localizate în cromozomii umani 2, 14 și 22. În aceste cazuri, nu se realizează o fuziune genică ci, mai curând, activarea protooncogenei c-myc aflată în stare represată, în limfocitele B, care și-au finalizat diferențierea. Activarea este consecința faptului că protooncogena c-myc, represată, intră sub influența puternicilor enhanceri (intensificatori) ai genelor pentru catenele imunoglobulinice. Protooncogena c-myc este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
22q11. Exonul 1 al genei myc reprezintă o parte necodificatoare a protooncogenei și de obicei nu este inclus în materialul translocat. Aceasta face ca protooncogena myc să fie lipsită de elementele sale de control normal, aflate în amonte de secvența genică, astfel că prin translocație, ea intră sub controlul unui alt domeniu cromatinic mult mai activ, fiind exprimată la nivele anormal de înalte. Multe alte rearanjări cromozomale aduc diferite alte protooncogene în vecinătatea unor gene, fie pentru o anumită catenă imunoglobulinică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
11, în același locus din cromozomul 14 conduce la apariția unor limfoame și leucemii specifice. La om, limfomul folicular cu celule B are la bază o translocație între cromozomii 14 și 18. Situsul de translocație din cromozomul 14 este locus genic pentru catena grea a imunoglobulinei, ceea ce sugerează că translocația activează o oncogenă aflată la locul de rupere cromozomală din cromozomul 18. Clonarea moleculară a indicat faptul că punctele de rupere sunt grupate într-o regiune mică a cromozomului 18. Probele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mică a cromozomului 18. Probele moleculare din această regiune au evidențiat existența unei unități active de transcriere, identificându-se aici o nouă genă care a fost desemnată bcl-2 și care este anormal exprimată, ca urmare a translocației sale în locusul genic al catenei grele a imunoglobulinei. Analiza funcțională a dovedit că bcl-2 este la origine o protooncogenă. Ulterior, au fost identificate numeroase alte protooncogene activate prin translocație cromozomală și devenite astfel oncogene celulare, în diferite neoplazii umane. Gena care codifică interleukina-3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
larg de condiții maligne hematopoietice. În toate cazurile, este ruptă secvența genei mll (numită încă all-1, hrx, htrx) și, în consecință, apar proteine fuzionate, specifice leucemiei acute. Asemenea proteine sunt considerate a fi esențiale în progresia tumorală. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcripție cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele din translocațiile în care sunt implicate benzile cromozomale 11q23 și 12p13, în care este în mod evident localizată gena care codifică factorul de transcripție. Mulți
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în regiunea 22q 12, iar translocația în cromozomul 9 are loc în regiunea 9q 34 (Wang-Pang și colab., 1974). Translocația este, după toate probabilitățile, echilibrată (neasociată cu pierderi de gene sau cu mutații) (Olinici, 1978). În urma ei apar noi contexte genice, care influențează dramatic funcționarea genelor preexistente. Astfel, în segmentul cromozomului 9 translocat în cromozomul 22 se află omologul celular al oncogenei virale v-abl. Simbolul abl derivă de la denumirea de genă Abelson, identificată prima dată în leucemia murină Abelson, reprezentând protooncogena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ph1-pozitiv și 5% copii cu Ph1-pozitiv. Translocația t(9q34;22q11) determină fuziunea a două gene: abl, din cromozomul 9 și bcr, din cromozomul 22 (fig. 24.3). Fuziunea genelor se asociază cu sinteza unor transcripte modificate și a unor produși genici cu funcție alterată caracteristică ALL și CML (fig. 24.4). Analiza protooncogenei abl a arătat existența primilor doi exoni alternativi, desemnați 1A și 1B, fiecare cu propriul său promotor, sudați într-un exon comun, pentru a da două transcripte protooncogenice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în amonte față de gena bcr. Există o diferență fundamentală în mecanismul prin care are loc activarea prin translocație a genei abl și a genei c-myc: translocația abl determină formarea unei proteine modificate, pe când translocația c-myc determină expresia anormală a produsului genic normal. Este interesant că proteina de fuziune BCR/ABL are un grad înalt de asemănare cu produsul oncogenei virale abl, care este o proteină fuzionată ce conține secvențele gag la terminalul amino. În ambele aceste proteine de fuziune, terminalul amino
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la terminalul amino. În ambele aceste proteine de fuziune, terminalul amino normal codificat de protooncogena abl, este deletat. În plus, proteina BCR/ABL prezintă activitate tirozinkinazică crescută, similară aceleia a proteinei codificată de oncogena virală. Semnificația biologică a acestui produs genic aberant a fost dovedită și de capacitatea genei de fuziune bcr/abl de a induce transformarea malignă a celulelor normale. Spre deosebire de anomaliile cromozomale, evidențiate în alte tipuri de leucemii, în limfoame maligne sau în alte tipuri de cancer, cromozomul marker
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
translocație t(8;14) care nu este reciprocă (balansată), pierzându-se un sector din cromozomul 14 (deleție terminală). Translocația fragmentului terminal din cromozomul 8 aduce protoonocgena c-myc din regiunea subtelomerică a brațului lung al cromozomului 8 în justapozițiune cu segmentele genice pentru imunoglobuline din cromozomul 14 care reține la nivelul punctului de rupere un enhancer specific imunoglobulinic și care este foarte activ. Protooncogena c-myc căzând sub controlul unui asemenea element de control puternic va fi transcrisă cu o rată mare, fiind
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
întreaga istorie a cercetării neoplaziilor, deoarece s-a putut descifra o fațetă misterioasă a transformării maligne. Cercetările citogenetice și de Genetică moleculară au oferit explicații elegante numeroaselor exemple de fenotipuri clinice ale neoplaziilor. Modificările calitative afectează activitatea normală a produsului genic rezultat în urma remanierii cromozomale. În modificările cantitative, activitatea unei gene normale cade sub influența promotorului mult mai activ al unei alte gene, așa cum se întâmplă în urma translocației t(8;14), din sindromul Burkitt. Capitolul 25 REMANIERILE CROMOZOMALE POT ACTIVA PROTOONCOGENELE
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare care sunt responsabile de transformarea malignă. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin variate mecanisme, dintre care bine confirmate sunt inserția genomului viral, mutația punctiformă și remanierile cromozomale. Remanierile cromozomale pot determina fracturarea protooncogenelor, erori de recombinare și/sau fuziuni genice anormale (fig. 25.1). Restructurarea cromozomală poate fi urmată de erori de reparare și/sau recombinare, sau de fuziune genică. Rezultatul este formarea unei proteine anormale cu efect oncogenic, prin legarea sa la ADN și activare transcripțională a unor gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inserția genomului viral, mutația punctiformă și remanierile cromozomale. Remanierile cromozomale pot determina fracturarea protooncogenelor, erori de recombinare și/sau fuziuni genice anormale (fig. 25.1). Restructurarea cromozomală poate fi urmată de erori de reparare și/sau recombinare, sau de fuziune genică. Rezultatul este formarea unei proteine anormale cu efect oncogenic, prin legarea sa la ADN și activare transcripțională a unor gene implicate în controlul proliferării celulare și al citodiferențierii putând conduce fie la malignizări acute (leucemii și tumori solide maligne), fie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la malignizări acute (leucemii și tumori solide maligne), fie la malignizări cronice. Mitelman și colaboratorii (1997) au realizat o hartă a punctelor de rupere cromozomală și a rearanjamentelor consecutive în cancerele umane. Zeleznik-Le și colaboratorii (1994) au studiat consecințele fuziunii genice în leucemia mieloidă limfocitară (LML) în care gena MLL fuzionează cu locusul BCR (fig. 25.2). Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale din neoplaziile umane (leucemii și tumori solide) este fuziunea genică. În acest caz, punctele de rupere cromozomală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colaboratorii (1994) au studiat consecințele fuziunii genice în leucemia mieloidă limfocitară (LML) în care gena MLL fuzionează cu locusul BCR (fig. 25.2). Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale din neoplaziile umane (leucemii și tumori solide) este fuziunea genică. În acest caz, punctele de rupere cromozomală fracturează genele ambilor cromozomi participanți la translocație și se ajunge la juxtapoziționarea unei părți din fiecare genă în segmentul reunit, ceea ce înseamnă crearea unei gene mixte, compuse. Pentru că, de regulă, ruperea celor două
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]