474 matches
-
β scade producția de ATP, explicând limitarea răspunsului insulinosecretor (mai accentuat la japonezi vs. caucazieni). În ultimii ani, atenția cercetătorilor a fost îndreptată către cele mai profunde profunde organite celulare implicate în reglarea metabolismului energetic al organismului: nucleul celular și mitocondriile. Soria și col. (27) susțin, cu o serie de date aproape credibile, implicarea în secreția de insulină a canalelor KATP din membrana nucleului celular, la rândul lor influențate de cGMP. Aceste canale lucrează în tandem cu concentrația intra-β-celulară de Ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
expresia genelor intra-β-celulare. Întrucât fluxul Ca+2 prin membrana celulei β este influențat de nutrienții din mediu, acest cation poate juca un rol pivotal atât în expresia genei insulinei, cât și în secreția și exocitoza insulinei (23). La rândul lor, mitocondriile sunt implicate atât în viața cât și în moartea celulelor (5). În diabetul zaharat, caracterizat printr-o tulburare a metabolismului energetic, mitocondria nu poate juca decât un rol central. Și la acest nivel, rolul calciului pare a fi fundamental. O
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
rol pivotal atât în expresia genei insulinei, cât și în secreția și exocitoza insulinei (23). La rândul lor, mitocondriile sunt implicate atât în viața cât și în moartea celulelor (5). În diabetul zaharat, caracterizat printr-o tulburare a metabolismului energetic, mitocondria nu poate juca decât un rol central. Și la acest nivel, rolul calciului pare a fi fundamental. O tulburare în homeostazia intramitocondrială a calciului (acumularea sa excesivă) poate sta la baza patologiei mitocondriale. Moleculele implicate în acest proces par a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
ATP, iar acestea înseamnă funcția mitocondrială (5, 8). Ca organite minuscule, cu particularități legate de tipul de celule în care au fost studiate, analiza lor detaliată nu a fost posibilă decât în ultimii ani. Când vorbim despre metabolismul energetic și mitocondrie, trebuie să ne amintim că principala sursă energetică pentru mușchi (cel mai mare consumator de energie) sunt acizii grași. Metabolismul lor final se desfășoară la nivelul mitocondriilor. Un consum defectuos al lipidelor poate conduce la depozitarea lor excesivă în țesutul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
a fost posibilă decât în ultimii ani. Când vorbim despre metabolismul energetic și mitocondrie, trebuie să ne amintim că principala sursă energetică pentru mușchi (cel mai mare consumator de energie) sunt acizii grași. Metabolismul lor final se desfășoară la nivelul mitocondriilor. Un consum defectuos al lipidelor poate conduce la depozitarea lor excesivă în țesutul adipos (care precede debutul „hiperglicemic” al diabetului cu 10-15 ani), în mușchi (obezitatea musculară), în ficat (obezitatea hepatică) sau în pancreas (obezitatea pancreatică), printre altele. Toate aceste
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
T2DM, se poate pune în evidență o tulburare în metabolismul intramiocitar al acizilor grași, care poate fi produs de un defect moștenit în fosforilarea oxidativă mitocondrială. Acest defect poate fi dat de o scădere a volumului și/sau numărului de mitocondrii, care la rândul său poate fi explicat prin scăderea raportului dintre tipul I și tipul II de fibre musculare (tipul I funcționând pe baza unui intens metabolism oxidativ). Acest punct de vedere ar putea fi susținut de constatarea că cel
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
în mușchi. Insulinorezistența ar fi, de fapt, tulburarea căreia secreția β-celulară ar trebui să-i facă față. Când capacitatea secretorie β-celulară este limitată (caracteristică genetic determinată), după un timp, diabetul va apare. Tulburarea primară în oxidarea subnormală a lipidelor în mitocondrie ar putea explica și câștigul ponderal asociat T2DM. Această ipoteză este susținută de faptul că aceleași tulburări bioenergetice mitocondriale pot fi întâlnite atât în T2DM cât și în obezitate (11). Inactivitatea (sedentarismul), ca factor diabetogen, poate fi explicată, de asemenea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
poate fi explicată, de asemenea, prin afectarea metabolismului oxidativ mitocondrial. Aceeași tulburare se întâlnește și în procesul îmbătrânirii, în care sinteza de ATP în mușchi scade (20, 21). În fine, atât mușchiul cât și celula β (două celule bogate în mitocondrii) pot moșteni un defect comun, convergent pe diabetogeneză: mușchiul generează insulinorezistență, iar celula β defectul insulinosecretor. 11. Mitocondria, metabolismul energetic și patologia degenerativă Constanța remarcabilă a compușilor biochimici din mediul intern este consecința unor „circuite de tip metabolic de tip
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
dismetabolic reprezintă tulburări ale metabolismului energetic, legătura lor cu funcția mitocondrială este strânsă (16). Așa se explică asocierea frecventă a acestor două tulburări metabolice cu bolile degenerative nervoase (1, 10, 16), miocardice (2) sau renale (26). Când afectate sunt preferențial mitocondriile neuronale (datorită unor mutații în structura proteinelor specifice acestor organite), pot apărea bolile degenerative nervoase de la Parkinson la Altzeimer sau scleroza multiplă (16). La nivelul miocardului, disfuncția mitocondrială poate conduce la cardiomiopatie (2). În fine, procesul de îmbătrânire nu este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
Transcripția insulinei (în ribozomi) estre reglată de regiunea promotoare a genei (~ 400 nucleotide). Creșterea concentrației glucozei în insulele Langerhans stimulează producția de ATP pe calea metabolismului oxidativ mitocondrial. Atât sinteza proinsulinei, cât și procesul exocitozei se fac cu consum energetic. Mitocondria este implicată în secreția de insulină prin 2 mecanisme: prin capacitatea de a „percepe” nivelul O2 din celule și prin producerea și apoi exportul extramitocondrial al glutamatului. Nu este de mirare că tulburarea secreției de insulină este strâns legată de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
secreția de insulină prin 2 mecanisme: prin capacitatea de a „percepe” nivelul O2 din celule și prin producerea și apoi exportul extramitocondrial al glutamatului. Nu este de mirare că tulburarea secreției de insulină este strâns legată de metabolismul energetic din mitocondriile β-celulare (3, 24). 4. EFECTUL INSULINEI EXOGENE ASUPRA SECREȚIEI INSULINICE ENDOGENE La om, hiperinsulinemia indusă de perfuzia exogenă de insulină, în condiții de euglicemie, scade concentrația plasmatică a peptidului C, sugerând că hiperinsulinemia per se inhibă secreția de insulină. Mecanismul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
diferite: ?, β și ?) și cele monomerice (alcătuite dintr-un singur tip de subunitate). În acest grup de proteine se găsesc fosfolipazele, proteinkinazele, proteinfosfatazele, canale ionice, adenilat ciclazele, proteine citoskeletice, veziculele sinaptice, componentele proteice din diferite membrane (granule secretorii, mitocondrii, aparat Golgi etc.). S-a constatat, de exemplu, că proteinele G activează fosfolipaza C în celulele β pancreatice, intervenind în modularea secreției de insulină pe o cale independentă de cea principală. Transferul insulinei în celula β, din ribozomi până la locul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
se descriu următoarele componente: - Nucleul, bazofil în colorație hematoxilină-eozină (HE), care poate fi în număr de unu sau doi, cu formă rotundă sau ovală, cu unul sau doi nucleoli. - Citoplasma, cu tentă bazofilă în HE, denotând o activitate metabolică intensă. - Mitocondrii și complex Golgi foarte evidente în HE. - Membrana plasmatică, având în general o structură asemănătoare celorlalte celule, dar cu anumite specializări, vizibile în special în microscopie electronică, și anume: (1) microvili lungi și numeroși, dispuși în locurile în care membrana
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
grași este importantă și pentru că furnizează organismului toți acizii din structura lipidelor. Procesul se desfășoară în toate țesuturile, dar țesutul adipos reprezintă principalul sediu de stocare (și degradare) a lipidelor. Atomii de carbon necesari sunt furnizați de acetil-CoA format în mitocondrie din glucoză prin glicoliză la piruvat și decarboxilarea oxidativă a acestuia. Acizii grași rezultați au întotdeauna număr par de atomi de carbon. Biosinteza acizilor grași este un proces citosolic ce cuprinde mai multe procese care se desfășoară și anume: (1
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
acidului palmitic nou sintetizat sau a unor acizi grași endogeni sau exogeni cu formarea și de acizi grași cu număr impar de atomi de carbon și, în sfârșit, (3) introducerea de legături duble rezultând acizii grași nesaturați. Transferul acetil-CoA din mitocondrii în citosol necesită mai multe reacții (ciclul malat-citrat). Ficatul deține un rol esențial în special în sinteza de novo a acidului palmitic. Etapa este catalizată de acid gras sintetază, o enzimă abundentă în hepatocit, multifuncțională, alcătuită din două lanțuri polipeptidice
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
sunt de exemplu miocardul și mușchiul scheletic, unde acizii grași pot constitui substratul energetic preferat. Creierul însă, nu utilizează decât indirect și în anumite condiții (ca diabetul zaharat) acizi grași (sub forma corpilor cetonici) iar unele celule, care nu au mitocondrii nu pot folosi deloc acizii grași ca substrat energetic (eritrocitul). Oxidarea completă a unui acid gras se realizează în trei etape, dintre care doar prima (beta-oxidarea, ciclul sau spirala lui Lynen) este specifică fazei catabolice a acizilor grași, celelalte două
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
toate tipurile de substrate energogene (glucide, lipide și proteine). Pentru a putea fi folosiți în procesele metabolice (în acest caz de catabolism) acizii grași trebuie „activați” la esteri ai coenzimei A. Activarea are loc în citosol (pe fața citosolică a mitocondriilor) și este catalizată de tiokinaze iar oxidarea propriuzisă se realizează în matrixul mitocondrial, membrana mitocondrială fiind impermeabilă pentru acetil-CoA. De aceea, resturile acil sunt transferate în matrix prin intermediul unei proteine transportatoare (translocază) localizată în membrana internă mitocondrială. Această proteină transportă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
este cel mai abundent acid gras saturat în organism. În afara beta-oxidării mitocondriale, acizii grași, mai ales cei cu catenă lungă, pot fi oxidați la acetil-CoA în peroxizomi. Oxidarea acizilor grași în peroxizomi este o beta-oxidare în urma căreia acetil-CoA difuzează în mitocondrii unde este oxidată la dioxid de carbon și apă cu sinteză de ATP sau este convertită în corpi cetonici. Beta-oxidarea peroxizomală a acizilor grași este foarte intensă la nivelul ficatului, fiind influențată de o serie de factori (nutriționali, hormonali, medicamentoși
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
este o cale alternativă de utilizare în scop energetic a acizilor grași. Sursa de corpi cetonici este reprezentată în special de acizii grași liberi proveniți din trigliceridele țesutului adipos. Corpii cetonici (acetoacetatul, 3-beta-hidroxibutiratul și acetona) sunt metabolizați în special în mitocondriile țesuturilor extrahepatice. Acetoacetatul este produsul primar care dă prin hidrogenare 3-beta-hidroxibutirat iar prin decarboxilare acetonă. Ficatul nu participă la metabolismul corpilor cetonici în mod semnificativ, deoarece, deși poate sintetiza acetoacetat, acesta nu poate fi „activat” la acetoacetil-CoA în absența transferazei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
interprandiale de scurtă durată (6-8 ore) ficatul poate utiliza aproximativ un sfert din acizii grași pe care îi primește. Totuși, factorii determinanți rămân condițiile metabolice adipocitare, influențate în special de către insulină și catecolamine. Pe de altă parte, în condiții cetogenice, mitocondria hepatocitară condiționează amploarea cetogenezei la două niveluri (figura 6): - la nivelul distribuției acil-CoA spre beta-oxidare (după transferul în mitocondrii mediat de acil-carnitină) sau spre sinteză de trigliceride în citosol: malonil-CoA inhibă transferul resturilor acil în mitocondrii și blochează oxidarea; în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
Totuși, factorii determinanți rămân condițiile metabolice adipocitare, influențate în special de către insulină și catecolamine. Pe de altă parte, în condiții cetogenice, mitocondria hepatocitară condiționează amploarea cetogenezei la două niveluri (figura 6): - la nivelul distribuției acil-CoA spre beta-oxidare (după transferul în mitocondrii mediat de acil-carnitină) sau spre sinteză de trigliceride în citosol: malonil-CoA inhibă transferul resturilor acil în mitocondrii și blochează oxidarea; în condiții cetogenice concentrația malonil-CoA este mică (lipsește citratul activator al acetil-CoA carboxiliazei) și este favorizată beta-oxidarea. - la nivelul orientării
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
parte, în condiții cetogenice, mitocondria hepatocitară condiționează amploarea cetogenezei la două niveluri (figura 6): - la nivelul distribuției acil-CoA spre beta-oxidare (după transferul în mitocondrii mediat de acil-carnitină) sau spre sinteză de trigliceride în citosol: malonil-CoA inhibă transferul resturilor acil în mitocondrii și blochează oxidarea; în condiții cetogenice concentrația malonil-CoA este mică (lipsește citratul activator al acetil-CoA carboxiliazei) și este favorizată beta-oxidarea. - la nivelul orientării acetil-CoA spre sinteză de oxaloacetat sau spre oxidare în ciclul Krebs: în absența glucozei oxaloacetatul este deficitar
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
celulei β în microscopia electronică a pus în evidență detaliile structurale caracteristice tuturor celulelor, ce au un intens travaliu secretor. Reticulul endoplasmic (rugos și neted) este bogat și dispus în jurul nucleului, fiind continuat de aparatul Golgi și de granulele secretorii. Mitocondriile (mai curând rotunde decât ovale și mai curând mici decât mari) sunt numeroase și dispersate între celelalte organite celulare. Citoplasma este brăzdată de o rețea de microtubuli și filamente, care realizează un sofisticat sistem de comunicare, de compartimentare a celulei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de o parte - cantitativ cea mai importantă, iar pe de altă parte - „proteinele de întreținere”, adică de reglare ale celulei). Interesant, în acest proces leucina pare a juca un rol important prin acțiunea sa de „secretagog”, via metabolizarea sa în mitocondrie pe calea decarboxilării oxidative și prin abilitatea ei de a stimula alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară. Nu este exclus ca procesele intra-β-celulare induse de activarea receptorilor insulinici β-celulari să fie mai intense în condițiile hiperglicemiei. Calea „secundară” de semnalizare intra-β-celulară este independentă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
exocitare mecanică (deplasare) a granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67) s-a constatat că membrana granulei secretorii conține numeroase canale KATP, care ar putea fi implicate mai direct în procesul exocitotic. 2.2.6. Mitocondriile β-celulare Celula β pancreatică conține ~ 1700 mitocondrii, care ocupă ~ 22% din volumul celulei. Rolul major al mitocondriei în economia celulei β decurge din funcția energetică (producere de ATP) a acestor microstructuri, dar și de rolul lor jucat în captarea, stocarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]