392 matches
-
organismul de acțiunea nocivă a celulelor maligne; e)anularea expresiei unor oncogene la nivelul ribozomilor. Vom comenta în continuare aspectele și ponderea pe care le are fiecare dintre acești trei factori etiopatogenici în geneza cancerului. Precizăm ab initio că virusurile oncogene nu reprezintă decât o parte dintre agenții genici destabilizatori, o pondere însemnată în modificările care apar în structura genomului aparținând unor agresori fizici (în special radiații), mutageni chimici și unui complex de așa numiți „factori ereditari“ încă prea puțin cunoscuți
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
centrală a biologiei celulare“ elaborată de Francis H. C. Krieck. Respectiva dogmă, care stipula că mesajul ereditar nu se poate transmite decât de la ADN către ARN, a dominat genetica mai bine de un deceniu (1962-1974). C. Virusul Rous nu este oncogen doar la specia la care a fost descoperit (găină), ci și la o mulțime de alte specii animale. Încă dinaintea celui de al doilea război mondial, numeroase laboratoare lucrau cu virusul Rous (cunoscut sub numele de Chicken-Tumor Agent 1). Cercetările
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în filogenie, să infecteze și specia umană. Rous își amintea modul în care diferiți oncologi sceptici, afișând un surâs superior, îi spuneau cu ironie: „foarte bine, deci problema cancerului e rezolvată“. D. Infecția cu virusul Rous și cu alte virusuri oncogene poate fi cuantificată. Se știe și în alte domenii ale biomedicinei că atunci când s-a trecut de la „citirea“ unor aspecte calitative la aprecierea cantitativă a diferitelor fenomene, s-a făcut realmente un mare pas înainte. Așa cum scrie textual G. Steven
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
focare funcție de diluția de „agent filtrabil“ (citește virus), n-a fost decât un pas. În 1950, Renato Dulbecco, (care lucra alături de Max Delbrück în laboratorul acestuia de la Caltech) și-a însușit propunerea lui Delbrück de a aplica în studiul virusurilor oncogene animale, metodele de cuantificare utilizate la bacteriofagi. În 1953, R. Dulbecco și Marguerite Vogt au dezvoltat tehnica plaque assay la unele virusuri citopatogene. Realizarea a fost importantă pentru cuantificarea infecției (în culturi celulare) cu diferite virusuri ce exprimau efect citopatic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de agar.9 Astfel, a fost împiedicată difuzarea particulelor virale de la o celulă infectată inițial la cele din jurul ei, pe suprafața monostratului putându-se citi doar „original foci“. Respectiva tehnică, socotită a fi fost o adevărată revoluție în cuantificarea retrovirusurilor oncogene, a permis studiul interacțiunii dintre o celulă singulară și o unică particulă virală. E. Descoperirea fenomenului de replicare defectivă și nondefectivă, ca premiză a înțelegerii transformării canceroase la nivel molecular. Încă dinainte de anii ’40 ai secolului XX, Peyton Rous a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
schimb joacă rolul determinant în cancerizarea celulei gazdă, vom vorbi pe larg în paginile care urmează. Aceasta pentru că ea a constituit un adevărat „cal troian“ în cucerirea primelor certitudini ale rolului jucat în geneza neoplaziilor animale și umane de către virusurile oncogene (în special retrovirusuri. A se vedea pp. 288-292). Fig. 5-2. Structura schematizată a particulei „clasice“ de retrovirus. În registrul superior, porțiunea ARn care conține genomul. Se disting genele Gag, Pol și env. În registrul inferior se disting: anvelopa proteinică cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elaborării unor particule proteinice ce intervin în replicarea defectivă și în transformarea defectivă. Replicarea non-defectivă: genomul viral conține toate cele patru gene și anume, trei implicate în multiplicarea particulei virale: gag, pol și env și una, v-Src, care codifică proteine oncogene ce impun transformarea fenotipului celular normal (fibroblastic, experimentele fiind efectuate pe culturi de fibroblaste embrionare de Gallus domesticus) în fenotip neoplazic. Este cazul unor sușe virale de RSV precum Prague sau Schmidt-Ruppin. În acest caz, tulpinile virale sunt atât productive
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulei depinde și de aceste oncogene RAS, în sensul că activarea lor dispro porțională, ca urmare a unor eveni mente mutaționale, poate canceriza celula gazdă. 4. Tirozinproteinkinaze intracelulare, care au rolul de a fosforila „ținta proteinică“ la nivelul tirozinei. Numeroase oncogene au acest rol fiziologic. Respec tivele tirozinproteinkinaze sunt prezente de obicei submem branar, dar se pot găsi și în citosol. Participă la reacții de fosforilare în cascadă. 5. Proteinkinazele citosolice solubile, care acționează asupra reziduurilor serină și treonină. 6. Proteinele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt mai frecvent implicate decât în cancerele umane, unde doar HIV/SIDA (care nu este un cancer) și „leucemia japoneză“ cu HTVL au o etiologie cert retrovirală. La om, sunt implicate în schimb, într-o proporție ceva mai mare, virusurile oncogene cu ADN (Herpes, Papilloma, Adenovirus, Hepatitic B, foarte probabil SV40 etc.). Protooncogenele pot fi metamorfozate în oncogene și de alți factori decât cei virali, în special ambientali, inductori de modificări structurale în cromozomi, precum factorii transformanți fizici și chimici. Un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt valabile fie că e vorba de acțiunea exercitată asupra protooncogenelor de factori fizici (radiații) sau chimici, fie de unele virusuri. Exemplele care urmează, vor fi luate astfel atât din lumea carcino genilor neinfecțioși, cât și din aceea a virusurilor oncogene. S-au descris până în prezent cel puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
carcino genilor neinfecțioși, cât și din aceea a virusurilor oncogene. S-au descris până în prezent cel puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se discern aici două cazuri: a) integrarea unui virus rapid care inserează în genomul celular o oncogenă „gata înarmată“. Este cazul virusului „istoric“ Rous, care introduce în celula victimă oncogena
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de alterarea funcțională a proteinei pe care această genă o codifică (p.110RB). În final, anihilarea respectivei frâne a multiplicării celulare duce la un proces de multiplicare necontrolată, anarhică, deci la cancer. S-a dovedit încă din 1989 că virusurile oncogene concură și ele la anihilarea „frânelor“ p.110RB și 105RB. Proteina antigenică E7 din tipurile de papilomavirus HPV 18, HPV 16 și HPV 11 poate forma complexe cu p.105RB, anihilându-i potența de supresor tumoral.30 Gena TP53 (de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
activității frenatoare a p53 normală și, în final, de transformarea neoplazică a celulei (după Geoffrey M. Casper, op. cit., p. 147). Dovada faptului că gena TP53 este implicată esențial în așa zisa „normalitate celulară“ e că inactivarea ei (uneori de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost găsită cu modificări care i-au alterat funcționalitatea. Printre „agresorii“ care au ca țintă gena TP53 provocându
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
plificată și superexprimată într-o serie de cancere umane. În general, toți factorii care inactivează p53 se agregă cu aceasta în complexe polipeptidice inactive (fig. 5-15). La aceeași concluzie (cancer = degradarea genei TP53 și a p53 de către produșii unor virusuri oncogene) au ajuns numeroși cercetători care, în următorul deceniu (1990-2000), au găsit grave alterări ale genei TP53 (mutații, deleții, translații ș.a.) în cancer de esofag, pulmonar, neoplazii ovariene, cervicale și mamare, hepatoame, neoplazii renale tiroidiene și ale sistemului nervos, leucemii etc.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Christensen și colab. (2009)47 ș.a. Maladiile neoplazice - mai mulți autori au semnalat, după 2000: a) dereglări ale structurii genelor care codifică diverși miARN; b) dereglări ale miARNcelulari ca urmare a atacului efectuat asupra lor de miARN ai unor virusuri oncogene. Astfel, în 2002, doi cercetători americani de origine română, George Adrian Călin și Călin Dan Dumitru, au condus o echipă de studii de la Kimmel Cancer Center - Thomas Jefferson University Philadelphia, care a descoperit existența unor deleții și defecte în reglarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cunoscută a conține și alte proteine cu rol supresor în cancerizare. Așa cum arată C. Le Sage și colab. în 2007, microARN-urile 221 și 222 care sunt prooncogeni, atacă și anihilează în zonele posttranscripționale proteina frână p27 (ținta acestor microARN oncogeni este situsul 3'-UTR din structura p27). F. Fornari și colab. au dovedit în 2008 că microARN-urile oncogene 221 și 222 interacționează și, desigur, blochează p.57 și alte proteine „frână“ ale multiplicării. Rezultatul este intrarea „prin efracție“ a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
2007, microARN-urile 221 și 222 care sunt prooncogeni, atacă și anihilează în zonele posttranscripționale proteina frână p27 (ținta acestor microARN oncogeni este situsul 3'-UTR din structura p27). F. Fornari și colab. au dovedit în 2008 că microARN-urile oncogene 221 și 222 interacționează și, desigur, blochează p.57 și alte proteine „frână“ ale multiplicării. Rezultatul este intrarea „prin efracție“ a celulei carcinomatoase hepatice (celula HCC) din faza G 1 în faza S, când în mod normal această trecere ar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Virusurile induc modificări epigenetice în celula gazdă. Așa cum se știe, prin epigeneză se înțelege ansamblul de modificări chimice care modifică expresia genomului fără a-i altera secvenționalizarea. Sunt transmise în cursul desfășurării mitozei. În ultimii ani, o serie de virusuri oncogene au fost cercetate pentru potența lor de a modula schimbări de tip epigenetic (metilări ale ADN, modificări ale histonelor, remodelări cromatinice. Oricum, posibilitatea ca anumite proteine codificate de virusuri să modeleze prin mecanisme epigenetice expresia unor miARN celulare este reală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
remodelări cromatinice. Oricum, posibilitatea ca anumite proteine codificate de virusuri să modeleze prin mecanisme epigenetice expresia unor miARN celulare este reală 65 și demonstrată și în cazul unor retrovirusuri netumorigene: cazul infecției cu HIV. Reiese că miARN codificați de virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia celulei gazdă. Astfel, expresia genică celulară depinde în mare măsură de miARN virali, și aceasta nu numai în cazul virusurilor oncogene. Dinamica procesului carcinogen Carcinogeneza s-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că miARN codificați de virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia celulei gazdă. Astfel, expresia genică celulară depinde în mare măsură de miARN virali, și aceasta nu numai în cazul virusurilor oncogene. Dinamica procesului carcinogen Carcinogeneza s-ar putea defini, drept un proces caracterizat prin cumularea unor leziuni genetice multiple într-o singură celulă. H.C. Pitot și colab. o definesc mai simplu: fenomen dinamic indus de agenți chimici, fizici, genetici sau infecțioși
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ingestia de aflatoxine ș.a. joacă un rol important în apariția bolii canceroase. Unii paraziți dintre meta zoare, cum sunt Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini ș.a. sau bacterii, precum Helicobacter pylori, sunt doar o parte din categoria factorilor biotici. Virusurile oncogene aparținând unor familii taxonomice variate au fost descrise inițial la animale (începând cu virusul sarcomului găinii, P. Rous, 1911) și multă vreme opinia generală a fost aceea că la specia om, acțiunea unor asemenea virusuri este limitată. Abia după 1960
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lui A.G. Knudson și al lui P.C. Novel care, în 1975 și respectiv 1976, au emis ipoteza după care factorii carcinogeni acționează asupra ADN-ului celular. Modul de acțiune al carcinogenilor chimici și fizici este diferit de cel al virusurilor oncogene. Lucrările semnate de J.E. Bigelow (în 1981), W.A. Haseltine (în 1983), H.C. Pitot și Yvonne P. Dragan (în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Modul de acțiune al carcinogenilor chimici și fizici este diferit de cel al virusurilor oncogene. Lucrările semnate de J.E. Bigelow (în 1981), W.A. Haseltine (în 1983), H.C. Pitot și Yvonne P. Dragan (în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat de selecția unor clone celulare ce perpetuează respectiva modificare și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat de selecția unor clone celulare ce perpetuează respectiva modificare și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni generați de erori metabolice, „implantează“ în molecula ADN a celulei normale micromolecule informaționale generatoare de mutații transformante. O chestiune importantă în procesul de cancerizare este relația dintre înmulțirea leziunilor pe ADN și celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]