672 matches
-
și execută instrucțiuni referitoare la procesele de proliferare celulară. Mutațiile care activează aceste gene sunt fie mutații structurale care conduc la sinteza și activitatea constitutivă a unei proteine, în absența vreunui semnal specific (de exemplu, proteinkinazele și RAS), fie mutații reglatoare care conduc la sinteza proteinei în momente sau în locuri nepotrivite (de exemplu, produșii protooncogenelor nucleare și chiar factorii de creștere). Consecința mutației protooncogenelor este generarea în celulă, a unui semnal intern persistent de creștere, fără intervenția unui stimul extern
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la stimularea receptorilor factorilor de creștere. Aceasta este activată în aval de protein-tirozinkinaze și servește, la rândul său, în activarea RAF protein-serin/treoninkinazei. Multe protein-serin/treoninkinaze pot fi activate ca proteine oncogene, fie prin expresia anormală, fie prin deleția domeniilor reglatoare. Aceste kinaze includ RAF și membrii familiei C de protein kinaze care funcționează ca efectori în aval, în căile de transducție a semnalului, inițiate de legarea factorilor de creștere la receptorii membranari. În particular, RAF joacă un rol central în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare operează însă la nivelul ADN. Proteinele codificate de unele protooncogene precum MYC, FOS, JUN, funcționează ca factori de transcripție, se leagă la ADN și controlează transcrierea genelor. Din aceste motive, ele sunt localizate în nucleu, unde funcționează ca factori reglatori ai transcrierii (TF). Factorii de transcriere sunt transactivatori, adică proteine difuzibile care influențează expresia unor gene nelincate. Secvențele reglatoare care controlează transcrierea genelor adiacente se numesc elemente cis-activatoare. Secvențele cis-activatoare dintr-un număr mare de gene au fost identificate prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcripție, se leagă la ADN și controlează transcrierea genelor. Din aceste motive, ele sunt localizate în nucleu, unde funcționează ca factori reglatori ai transcrierii (TF). Factorii de transcriere sunt transactivatori, adică proteine difuzibile care influențează expresia unor gene nelincate. Secvențele reglatoare care controlează transcrierea genelor adiacente se numesc elemente cis-activatoare. Secvențele cis-activatoare dintr-un număr mare de gene au fost identificate prin experiențe de transfer de gene, constatându-se că ele conțin situsuri de legare pentru factori care activează sau represează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
legare pentru factori care activează sau represează transcrierea. De exemplu, genele inductibile sub acțiunea hormonilor glucocorticoizi conțin în amonte o secvență similară cu secvența consens GGTACANNNTGTTCT. Astfel de secvențe funcționează ca amplificator (enhancer) al transcrierii genelor adiacente, acționând ca secvențe reglatoare cis-activatoare, responsabile pentru reglarea glucocorticoidă. Secvențele reglatoare reprezintă situsuri din ADN la care se leagă receptorii de glucocorticoizi, aceștia fiind factori trans-activatori, responsabili pentru medierea unei transcrieri crescute, ca răspuns la hormon. Primul indiciu că o proteină oncogenică poate funcționa
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcrierea. De exemplu, genele inductibile sub acțiunea hormonilor glucocorticoizi conțin în amonte o secvență similară cu secvența consens GGTACANNNTGTTCT. Astfel de secvențe funcționează ca amplificator (enhancer) al transcrierii genelor adiacente, acționând ca secvențe reglatoare cis-activatoare, responsabile pentru reglarea glucocorticoidă. Secvențele reglatoare reprezintă situsuri din ADN la care se leagă receptorii de glucocorticoizi, aceștia fiind factori trans-activatori, responsabili pentru medierea unei transcrieri crescute, ca răspuns la hormon. Primul indiciu că o proteină oncogenică poate funcționa ca factor de transcriere a fost obținut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de factori de transcriere codifică protooncogenele fos și jun. Alți factori de transcriere, codificați de protooncogene, prezintă repetiții cisteină-histidină, organizate în jurul unui atom de zinc care impune realizarea unor configurații tridimensionale de tip ZINC-FINGER (ZF). Acestea optimizează interacțiunea cu regiunile reglatoare ale transcrierii altor gene. Factorii de transcriere de tip ZF sunt codificați de protooncogene precum erb, rara, pml, myc, N-myc, L-myc, lyl 1, tab 1, tal 2 și E2A. Unii factori de transcriere codificați de protooncogene sunt proteine de tip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinei RARA. Se formează complexul ERB-A-RARA, care pătrunde în nucleu, unde se leagă la o secvență din ADN ce reprezintă elementul de răspuns la hormoni, desemnat HRE (acronim derivat de la Hormone Responding Element). Secvența HRE este parte componentă a regiunii reglatoare a numeroase gene implicate în citodiferențiere, fiind un element de activare a transcrierii genice normale. Complexul AP 1 este blocat de complexul ERB A-RARA, astfel că genele a căror transcriere este controlată de AP 1 vor fi blocate în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau scăderea ratei de transcriere a anumitor gene, în celulele țintă. Steroizii pătrund în celulele țintă, difuzând prin membrana celulară și se leagă cu mare specificitate la receptorii lor intracelulari. Legarea steroidului modifică conformația receptorului, controlând activitatea acestuia ca proteină reglatoare a transcrierii. De exemplu, legarea hormonului la receptorul glucocorticoid determină translocarea sa în nucleu, unde se leagă la ADN și stimulează transcrierea genelor glucocorticoid-inductibile. Analize moleculare recente au evidențiat asemănări între receptorul de hormon și produsul proteinic al oncogenei erb
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că JUN ar putea funcționa ca analog al lui GCN4, în calitate de activator al transcrierii în celulele mamiferelor. În anul 1987 a fost identificat factorul de transcriere din celulele umane, desemnat AP-1 și care interacționează cu secvențe ADN de la nivelul regiunilor reglatoare ale diferitelor gene. Situsul consens de legare la ADN pentru AP-1, în regiunile reglatoare ale genelor sale țintă, este palindromul TGA (C/G) TCA, întâlnit și în situsul de legare la ADN din GCN4, de la drojdie -ATGA (C/G TCAT
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în celulele mamiferelor. În anul 1987 a fost identificat factorul de transcriere din celulele umane, desemnat AP-1 și care interacționează cu secvențe ADN de la nivelul regiunilor reglatoare ale diferitelor gene. Situsul consens de legare la ADN pentru AP-1, în regiunile reglatoare ale genelor sale țintă, este palindromul TGA (C/G) TCA, întâlnit și în situsul de legare la ADN din GCN4, de la drojdie -ATGA (C/G TCAT). Proteina JUN este înrudită cu AP-1. Protooncogena c-jun codifică pentru componenta majoră a factorului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu AP-1. Protooncogena c-jun codifică pentru componenta majoră a factorului de transcriere AP-1. Protooncogena fos codifică sinteza proteinei FOS care modulează transcrierea altor gene, ca răspuns la stimularea printr-un factor de creștere. Proteina FOS se leagă specific la secvențele reglatoare ale genei transcrise activ, în cursul diferențierii adipocitelor. Secvența de recunoaștere de către FOS din acest element reglator este TGACTCA și reprezintă aceeași secvență care e recunoscută de AP-1. JUN este prezent ca un component al unui complex cu FOS, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce determină perturbarea, prin amplificarea transcrierii. Modificarea ritmului normal de transcriere a acestor gene, conduce celula pe calea ireversibilă a transformării maligne, prin creșterea ratei proliferative, protooncogena fiind convertită dintr-o genă normală reglatoare a proliferării celulare într-o oncogenă celulară. Conversia a fost dovedită experimental prin transfecția celulelor normale cu ADN manipulat genetic cu oncogene celulare modificate sau cu virusuri oncogene ADN. Integrarea genomului, total sau parțial, al unui virus tumoral ADN în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulei gazdă este un eveniment mutagenic care inițiază neoplazia. Inserția ADN proviral în gena celulară determină inactivarea acesteia, dacă este funcțională, sau dimpotrivă, activarea, dacă ea se află în stare de represie completă (inactivă). Inserția provirală poate să întrerupă secvențele reglatoare normale și să pună gena gazdă țintă sub controlul promotorului viral. Astfel, în ambele situații, virusul induce neoplazia în mod indirect, ca urmare a mutațiilor în genele celulei gazdă și nu ca expresie în sine a genelor virale. Bill Hayward
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Mendel asupra existenței factorilor ereditari și a transmiterii indirecte prin aceștia a caracterelor ereditare, ceea ce a reprezentat punerea pietrei de temelie pentru Genetică - știința eredității și a variabilității! Fiind în esență gene structurale, deoarece codifică sinteza unor proteine, dar și reglatoare, prin natura structural-funcțională a produșilor acestora, GST codifică pentru proteine al căror rol este reglarea funcționării protooncogenelor la parametrii normali și blocarea convertirii acestora în oncogene active. Creșterea tumorală are loc numai atunci când prin mutație sunt inactivate sau sunt pierdute
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este controlată de cicline, codificate de genele care controlează desfășurarea ciclului celular. Kinazele dependente de cicline (CDK) sunt enzime cu rolul de a fosforila proteinele. Funcția lor este esențială pentru asigurarea trecerii celulei de la stadiul G1 la stadiul S. Proteinele reglatoare din grupul ciclinelor stimulează activitatea CDK, prin complexare moleculară cicline - kinaze. Ciclinele sunt proteine reglatoare cheie care activează enzimele implicate în tranziția G1-S. Există totodată inhibitori ai proteinkinazelor dependente de cicline (CKI) care au rol de a inhiba enzimele care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cicline (CDK) sunt enzime cu rolul de a fosforila proteinele. Funcția lor este esențială pentru asigurarea trecerii celulei de la stadiul G1 la stadiul S. Proteinele reglatoare din grupul ciclinelor stimulează activitatea CDK, prin complexare moleculară cicline - kinaze. Ciclinele sunt proteine reglatoare cheie care activează enzimele implicate în tranziția G1-S. Există totodată inhibitori ai proteinkinazelor dependente de cicline (CKI) care au rol de a inhiba enzimele care modulează tranziția G1→S. În stadiul G1 al ciclului celular există un punct esențial în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
spre un fenotip netumorigenic. Simpla expresie doar a oncogenei activate este insuficientă pentru a conferi celulei potențialul tumorigenic. Este clar că GENELE SUPRESOARE DE TUMORI NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este de natură transactivatoare și reglatoare, este posibil ca oncogenele să fie reglate în trans, dar să fie exprimate numai dacă gena reglatoare, transactivatoare este inactivată sau regiunea țintă a oncogenei supusă reglării este lezată. Izolarea primei gene supresoare de tumori prin a cărei mutație este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorigenic. Este clar că GENELE SUPRESOARE DE TUMORI NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este de natură transactivatoare și reglatoare, este posibil ca oncogenele să fie reglate în trans, dar să fie exprimate numai dacă gena reglatoare, transactivatoare este inactivată sau regiunea țintă a oncogenei supusă reglării este lezată. Izolarea primei gene supresoare de tumori prin a cărei mutație este condiționat retinoblastomul, gena desemnată rb-1, a pavat drumul pentru identificarea și clonarea moleculară a altor gene supresoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în faza G1 și faza S ea apare și în citoplasmă. Proteina P53 este esențială pentru celula eucariotă, deoarece asigură controlul ciclului celular și integritatea genomului. Ea se leagă la anumite secvențe ale ADN celular și reglează expresia diferitelor gene reglatoare ale creșterii celulare, interacționând cu alte proteine ca răspuns la inducerea de leziuni în ADN, activând mecanismul apoptozei, atunci când mecanismele reparării leziunilor din ADN nu sunt eficiente. Funcția specifică a proteinei P53 este controlul intrării celulei în faza S a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în urma segregării cromozomale care a condus la o schimbare a dozei de gene, datorită modificării echilibrului cromozomilor specifici. Astfel, din celule maligne pot deriva celule nemaligne, prin segregare genetică. Inducția unei secvențe normale a diferențierii celulare de către o proteină mieloidă reglatoare poate converti celulele maligne mieloide leucemice de maniera ca acestea să se diferențieze în celule mature care nu se mai divid, restabilind echilibrul dintre genele care controlează inducția diferențierii și genele care supresează diferențierea, fără însă ca supresia malignizării să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genic normal al acesteia, gena fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor pentru imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor normale reglatoare transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm purtător al mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă, anormală, a genei c-myc, deși ea rămâne neschimbată ca succesiune de nucleotide față de alela sa normală, neimplicată în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
translocației t(11;17)(q23; q21) produce o proteină de fuziune PML-RARA, în care o parte a RARA fuzionează cu partea N-terminală a PLZF. Multe gene implicate în translocații evidențiate în leucemiile acute acționează prin produșii lor, ca factori reglatori ai transcrierii unor gene țintă (Rabbitts, 1991). Aceleași tipuri de gene sunt implicate în unele limfoame și sarcoame (Heim și Mitelman, 1995; Sato și Rowley, 1998). Sunt multe alte gene implicate în translocații, cu funcții foarte diferite: factori de creștere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cele 40 în care se implică mll (Roulston și colab., 1998). În translocațiile în care aml 1 reprezintă componenta amino a fuziunii, leucemiile sunt toate de tip AML sau CML, în criza blastică. Gena aml 1 este o genă critică, reglatoare a expresiei unui număr mare de gene importante în dezvoltarea și diferențierea celulei hematopoietice: genele pentru mieloperoxidază, elastază, interleukină-3, factorul stimulator al coloniei macrofag-granulocit, receptorul factorului 1 stimulator al coloniei și receptorii celulei T, printre altele. Regiunile promotoare ale acestor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de recombinare. Acum este bine dovedită implicarea în tumorigeneză a dereglării mecanismelor de control al ciclului celular: cele mai multe celule maligne sunt lipsite de punctul de control RbG1, prin mutația unuia dintre elementele din axa ciclina D-CdK4-p16-Rb. Perturbarea unor rețele moleculare reglatoare ar putea fi cauza fundamentală a transformării maligne. Datele citogenetice furnizează informații de importanță majoră, cu semnificații fundamentale pentru înțelegerea biologiei celulei maligne, precum și cu valoare de diagnostic și prognostic (Ștefănescu și Călin, 1996). Utilizarea lor trebuie să fie însă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]