3,294 matches
-
cu cancer s-a dovedit oportună în cancerul de col datorită numărului mare de cazuri și eficienței limitate a altor intervenții profilactice. Mai mult, durata mare a carcinogenezei cu papilomavirusuri face acest proces reversibil. Vaccinurile HPV actuale controlează infecția cu genotipurile virale cu potențial oncogen înalt, rămânând însă neinfluențate infecții responsabile de alte 30% cazuri de cancer de col. Aceiași boală fiind asociată etiologic mai multor virusuri, se pune întrebarea dacă excluderea unora prin vaccinare nu va antrena creșterea potențialului oncogen
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
înalt, rămânând însă neinfluențate infecții responsabile de alte 30% cazuri de cancer de col. Aceiași boală fiind asociată etiologic mai multor virusuri, se pune întrebarea dacă excluderea unora prin vaccinare nu va antrena creșterea potențialului oncogen al celorlalte. Substituirea unui genotip viral prin altul este un fenomen de ecologie virală care se poate produce în două condiții:1. Când există o competiție (fie și parțială) între genotipuri în cursul infecției naturale; 2. Când vaccinul nu induce protecție încrucișată între competitori. În
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
excluderea unora prin vaccinare nu va antrena creșterea potențialului oncogen al celorlalte. Substituirea unui genotip viral prin altul este un fenomen de ecologie virală care se poate produce în două condiții:1. Când există o competiție (fie și parțială) între genotipuri în cursul infecției naturale; 2. Când vaccinul nu induce protecție încrucișată între competitori. În cazul HPV nu există competiție între genotipuri ci dimpotrivă. Dacă un subiect este seropozitiv pentru HPV 6 și 11 șansele de a fi infectat cu HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de ecologie virală care se poate produce în două condiții:1. Când există o competiție (fie și parțială) între genotipuri în cursul infecției naturale; 2. Când vaccinul nu induce protecție încrucișată între competitori. În cazul HPV nu există competiție între genotipuri ci dimpotrivă. Dacă un subiect este seropozitiv pentru HPV 6 și 11 șansele de a fi infectat cu HPV 16/18/31 sunt de aproape trei ori mai mari. Acest risc rămâne chiar după ajustarea rezultatelor în raport cu particularități ale comportamentului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cu un subtip afectează timpul pentru regresia sau vindecarea unei infecții subsecvente cu un alt subtip. În studii repetat confirmate, seropozitivitatea inițială pentru un subtip nu influențează evoluția altor infecții. Aceste date fundamentează între altele posibilitatea vaccinării polivalente cu multiple genotipuri. În privința protecției încrucișate induse de vaccin sunt însă date care susțin aceste proprietăți pentru vaccinul Cervarix. Acesta a indus constant hetero-protecție anti HPV45 [94,2% (95% CI: 63,3-99,9%)] și inconstant anti-HPV31 [54,5% (95% CI: 11,5-77,7
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
constant hetero-protecție anti HPV45 [94,2% (95% CI: 63,3-99,9%)] și inconstant anti-HPV31 [54,5% (95% CI: 11,5-77,7%)] (Harper D. și colab., 2006). Un aspect complementar este posibilitatea selecției unor variante care eludează răspunsul imun chiar dintre genotipurile incluse în vaccin (escape mutants). Datorită stabilității replicative a virusurilor cu genom ADN apariția mutantelor era teoretic puțin probabilă și nu a fost argumentată nici practic, după secvențierea izolatelor HPV 16 provenind din mai multe areale geografice. Gardasil este un
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fost argumentată nici practic, după secvențierea izolatelor HPV 16 provenind din mai multe areale geografice. Gardasil este un vaccin tetravalent recombinant non-infecțios preparat din particule asemănătoare virusului. Vaccinul este tetravalent deoarece conține proteinele majore ale capsidei virale (L1) de la 4 genotipuri HPV: 6, 11, 16, 18. Aceste proteine sunt produse prin tehnologia ADN recombinant în celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae) și ele au proprietatea de a se autoasambla în particule asemănătoare virusului (VLP - virus like particles). Vaccinul este noninfecțios în sensul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
unor tumori. Vaccinarea cu imunogeni de tip VLP, specifici fiecărei specii, induce un răspuns imun umoral care asigură protecție în cazul expunerii la virus. Prevenind infecția virală, vaccinarea previne și dezvoltarea consecutivă a cancerului. Această protecție este restrânsă la fiecare genotip, protecția heterologă este precară și se pierde în timp. Indicația de administrare a Gardasil se bazează pe demonstrarea eficienței în trialuri clinice la femei între 16-26 ani și pe demonstrarea imunogenității la copii și adolescenți 9-15 ani. Imunogenitatea a fost
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
oportunitatea administrării unui booster (rapel) după acest interval. În cazuri izolate, boosterul a demonstrat o revigorare consistentă a titrului de anticorpi. Celălalt vaccin HPV, Cervarix™, este un vaccin bivalent care diferă de Gardasil™ nu numai prin compoziția limitată la două genotipuri oncogene (HPV 16 și 18) dar și prin sursa de obținere a imunogenilor virali și prin adjuvanții adăugați vaccinului. Cervarix™ conține o cantitate de trei ori mai mică de proteină virală ceea ce ar trebui să-i confere o reactogenitate diminuată
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
confere o reactogenitate diminuată. Cu toate acestea, titrurile de anticorpi induse sunt comparabile cu ale vaccinului tetravalent, sugerând o anumită competiție între componentele vaccinului. Vaccinul Cervarix™ a demonstrat și un grad limitat de inducție a unui răspuns heterolog la două genotipuri oncogene - HPV 31 și 45 - care sunt frecvent depistate la femeile din România. Răspunsul heterolog este unul din dezideratele formulate pentru un viitor vaccin HPV mai performant. Această recomandare are la bază studiile care susțin că infecția persistentă ca mobil
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
din România. Răspunsul heterolog este unul din dezideratele formulate pentru un viitor vaccin HPV mai performant. Această recomandare are la bază studiile care susțin că infecția persistentă ca mobil al transformării maligne nu este limitată numai la persistența unui singur genotip ci și la infecția simultană cu mai multe genotipuri, oncogene sau nu. Cu alte cuvinte, carcinogeneza HPV este dependentă de tipurile oncogene dar și cele nononcogene pot acționa sinergic. În România, aproape jumătate din femeile infectate HPV sunt purtătoare ale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
pentru un viitor vaccin HPV mai performant. Această recomandare are la bază studiile care susțin că infecția persistentă ca mobil al transformării maligne nu este limitată numai la persistența unui singur genotip ci și la infecția simultană cu mai multe genotipuri, oncogene sau nu. Cu alte cuvinte, carcinogeneza HPV este dependentă de tipurile oncogene dar și cele nononcogene pot acționa sinergic. În România, aproape jumătate din femeile infectate HPV sunt purtătoare ale mai multor genotipuri care se replică simultan fără a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
la infecția simultană cu mai multe genotipuri, oncogene sau nu. Cu alte cuvinte, carcinogeneza HPV este dependentă de tipurile oncogene dar și cele nononcogene pot acționa sinergic. În România, aproape jumătate din femeile infectate HPV sunt purtătoare ale mai multor genotipuri care se replică simultan fără a interfera. În triaj, considerând femeile cu infecție HPV lr ca neinfectate înseamnă a diminua semnificația asociației dintre infecție și leziuni citologice. Numai absența detecției ADN HPV este un argument pentru inexistența potențialului oncogen. Vaccinul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
etc. Anticorpii anti-E2 și E6 sunt critici pentru regresia infecției naturale. Anticorpii anti- E7 și E6 blochează funcția celor două oncoproteine virale. O problemă care vizează siguranța vaccinului pe termen lung este posibilitatea suplinirii funcționale a E7 și E6 de la genotipurile din vaccin de aceleași proteine ale altor genotipuri oncogene sau chiar neoncogene. Proteina virală timpurie E6 este activă în oncogeneză prin blocarea genei celulare pentru antioncoproteina p53 (tumour-suppressor protein). P53 este paznicul integrității genomului celular. În multe cancere p53 este
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
regresia infecției naturale. Anticorpii anti- E7 și E6 blochează funcția celor două oncoproteine virale. O problemă care vizează siguranța vaccinului pe termen lung este posibilitatea suplinirii funcționale a E7 și E6 de la genotipurile din vaccin de aceleași proteine ale altor genotipuri oncogene sau chiar neoncogene. Proteina virală timpurie E6 este activă în oncogeneză prin blocarea genei celulare pentru antioncoproteina p53 (tumour-suppressor protein). P53 este paznicul integrității genomului celular. În multe cancere p53 este anihilat funcțional dar căile sale de acțiune rămân
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a vaccinării și nu va influența riscul de achiziție al infecției pentru femeile care nu au fost vaccinate datorită recomandărilor actuale care fixează ca vârstă țintă fetele de 9-10 ani. Evaluarea protecției încrucișate indusă de vaccinuri trebuie continuată și la genotipurile rar întâlnite. Acest aspect poate evolua în timp și semnala opțiunile cele mai oportune pentru producția viitoarelor vaccinuri polivalente. Eventual, aceste vaccinuri pot avea o compoziție diferită de la o regiune geografică la alta. În fine, integrarea vaccinării în strategia de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
luni prin eliminarea virusului de către sistemul imun celular (Giuliano AR., și colab., 2002). Între factorii de risc (virali și non-virali) care contribuie la progresia malignă indusă de HPV menționăm (Castellsague X., și colab., 2002):- factori care afectează direct persistența virală (genotipul HPV, încărcarea virală, suprareglarea transcripției oncogenelor virale, infecții multiple etc.),- coinfecțiile cu alte virusuri cu transmitere sexuală (HIV, virusul herpes simplex tip 2, virusul citomegalic, herpesvirusul uman 6 și 7 etc.), - imunosupresia gazdei,- utilizarea pe perioade lungi de timp a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
respirator superior (D'Souza G și colab., 2004). HPV mucoase determină adesea leziuni proliferative benigne sau papiloame, există totuși un subgrup de virusuri care determină leziuni premaligne sau maligne (fig. 3). Tabelul 3 sintetizează cele mai comune forme clinice și genotipurile frecvent implicate. Tipurile de papilomavirusuri umane au fost definite după diferențele în secvența de nucleotide ale genelor L1, L2 și din regiunea LCR (vezi mai jos), astfel că diferențele de homologie între secvențele de nucleotide ale fiecărui tip de papilomavirus
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
1995). Cele 18 tipuri oncogene sunt situate în trei ramuri distincte ale arborelui filogenetic:- grupul A9: HPV-16 împreună cu HPV-31, -33, -35, -52, -58, și -67;- grupul A7: HPV-18 împreună cu HPV-45, -39, -59 și, recent descris, HPV - 97;- grupul A5: restul genotipurilor rare, menționate în tabel între care: 53, 54, 58, 66 etc. În interiorul grupului diferențele în secvență nu trec de 2%, iar izolatele aceluiași tip diferă prin cel mult 0,5% și sunt etichetate ca variante (Calleja-Macias I., și colab., 2005
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cu cancerul cervical și leziunile precursoare, HPV au fost grupate conform tabelului 4 în papilomavirusuri cu risc scăzut (low risk - HPVlr), cu risc înalt (high risk - HPVhr) și cu risc nedeterminat. În grupul cu risc crescut sunt incluse și unele genotipuri care sunt rar întâlnite în cancere, dar sunt decelate adeseori în leziuni precursoare (SIL - squamous intraepithelial lesions). STRUCTURA GENOMULUI HPV Papilomavirusurile umane sunt virusuri neanvelopate cu capside icosaedrice care își replică genomul în nucleii celulelor gazdă infectate (Longworth M.S. și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
E7 - induce proliferarea celulară, imortalizarea și transformarea prin cuplarea cu antioncogena celulară pRb; L1 - proteina capsidară majoră, autoagregă formând particule virus like (VLP); L2 - proteina capsidară minoră: este probabil implicată în împachetarea ADN și posedă epitopi comuni între mai multe genotipuri . Genomul viral este alcătuit din 8 ORF (open reading frames) majore. Numai una dintre cele două catene ADN ale genomului papilomavirusurilor este transcrisă (Munger K., și colab., 2004). În tipurile HPV de risc crescut, transcrierea începe de la doi promotori virali
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
16 și HPV 31 promotorul timpuriu este menționat ca p97, pe când în HPV18 ca p105. Odată cu inducția replicării productive, este activat promotorul târziu, care direcționează expresia de la o serie de situri start heterogene în jurul nucleotidelor 742 (p742) în HPV31. PREVALENȚA GENOTIPURILOR HPV LA PACIENTE FĂRĂ LEZIUNI CITOLOGICE Studiul cel mai consistent asupra prevalenței infecției HPV la femei cu citologie normală a fost compilat de OMS și Institutul Oncologic Catalan (www.who.int/hpvcentre) și include evaluarea a 157 897 femei din
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
continentele între 1999-2005. În mod expres, studiul se referă la femei fără leziuni citologice pentru că includerea pacientelor cu leziuni ale colului modifică semnificativ datele de prevalență în funcție de gradul de severitate al leziunilor (Munoz N.M. și colab., 2003; 2004). În Europa genotipurile 31 și 33 sunt mai frecvente ca HPV 18 (după Parkin DM., 2006). La nivel global, 10,4% dintre femeile fără leziuni sunt infectate HPV (interval de confidență 10,2-10,7). Prevalența este mai înaltă în țările în curs de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
utilizat un protocol standardizat pentru recoltarea probelor iar testul de detecție a ADN HPV a fost reacția de polimerizare în lanț (PCR) cu primerii GP5+/6+ (Cuzick J., și colab., 2006). În toate țările, HPV 16 este cel mai răspândit genotip la femeile fără leziuni citologice cu prevalență medie 2,6%, cu variații între 3.5% în America de Nord și 2,3% în Europa (Dunne E.F.și colab., 2007). Al doilea genotip ca frecvență la nivel global este HPV 18 dar acest
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
2006). În toate țările, HPV 16 este cel mai răspândit genotip la femeile fără leziuni citologice cu prevalență medie 2,6%, cu variații între 3.5% în America de Nord și 2,3% în Europa (Dunne E.F.și colab., 2007). Al doilea genotip ca frecvență la nivel global este HPV 18 dar acest rang variază de la un continent la altul. Tabelul următor compară prevalența diferitelor genotipuri la femeile fără leziuni citologice în Europa (prevalentă globală 8,1%) și în America de Nord (prevalență globală 11
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]