4,018 matches
-
infecțios se integrează concomitent cu provirusul, în noi locații cromozomale, în ambianța altor gene celulare. Protooncogena încorporată de un retrovirus este supusă modificărilor calitative (de secvență), precum și unor modificări cantitative. Modificările calitative ale protooncogenei sunt determinate de mutații, reprezentate de substituții, deleții, inserții (adiții) sau inversii de nucleotide care schimbă cadrul de citire (frameshift mutations). Schimbarea cadrului de citire modifică secvența de aminoacizi a produsului protooncogenei, devenită oncogenă virală și, în consecință, are loc modificarea funcției produsului genic, conducând celula normală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumori apar însă în urma producerii de mutații punctiforme în diferite protooncogene. Asemenea mutații induc modificări în secvența de aminoacizi a produșilor protooncogenelor asociate cu alterarea funcției lor normale. Un exemplu bine cunoscut de acest tip de mutație are ca rezultat substituția glicinei cu valina în poziția 12 a produsului genei ras. Uneori, mutația poate fi reprezentată de deleția unui sector din produsul genic și alterarea drastică a funcției sale normale. Sunt numeroase exemple de protooncogene celulare care, modificate prin diferite mecanisme
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
semnalului de la receptorii cuplați cu proteina G. Un semnal din receptor declanșează legarea lui GTP la proteina RAS, iar GTP-RAS transmite semnalul în celulă. Proteinele RAS au activitate GTP-azică și astfel GTP-RAS este rapid convertit în GDP-RAS, inactiv. Mutațiile de substituție în secvența de nucleotide a acestei gene, colineare cu substituții în secvența de aminoacizi a proteinei RAS, au fost identificate într-o varietate mare de neoplazii de colon, plămân, sân și vezică urinară. Mutațiile determină scăderea activității GTP-azice a proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
receptor declanșează legarea lui GTP la proteina RAS, iar GTP-RAS transmite semnalul în celulă. Proteinele RAS au activitate GTP-azică și astfel GTP-RAS este rapid convertit în GDP-RAS, inactiv. Mutațiile de substituție în secvența de nucleotide a acestei gene, colineare cu substituții în secvența de aminoacizi a proteinei RAS, au fost identificate într-o varietate mare de neoplazii de colon, plămân, sân și vezică urinară. Mutațiile determină scăderea activității GTP-azice a proteinei RAS și, ca urmare, semnalul GTP-RAS este inactivat mai lent
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în oncogeneza umană, jucând rol central în propagarea semnalelor inițiate prin legarea factorului de creștere la receptorul protein-tirozin-kinazic. Proteina RAS activează oncogenele. Structura tridimensională a proteinei RAS a fost determinată cristalografic. Mutația afectează aminoacizii situați în buzunarul care leagă GTP. Substituțiile acestor aminoacizi interferă cu hidroliza GTP. Mutația punctiformă GGC (glicină) → GTC (valină) activează protooncogena H-ras, care devine oncogenă celulară. Structura proteinei RAS activă (care leagă GTP) și a celei inactive (care leagă GDP) a fost studiată comparativ și s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la baza reunificării studiilor de biologie moleculară asupra cancerului uman și virusurilor transformante. În anul 1982, cercetările lui Weinberg, Scolnick, Wingler și Barbacid au condus la secvențierea protooncogenei normale H-ras și a oncogenei celulare corespunzătoare. Diferența dintre acestea constă în substituția unui singur aminoacid în proteina RAS, în poziția 12: în proteina sintetizată sub direcția protooncogenei normale în această poziție se află glicina, iar în proteina oncogenei H-ras, din linia celulară transformată EJ, se află valina. Studiile ulterioare asupra oncogenelor ras
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sub direcția protooncogenei normale în această poziție se află glicina, iar în proteina oncogenei H-ras, din linia celulară transformată EJ, se află valina. Studiile ulterioare asupra oncogenelor ras din diferite tumori au evidențiat faptul că mutațiile punctiforme care conduc la substituția unui singur aminoacid reprezintă o caracteristică universală a activării ras. Multe substituții ale aminoacidului glicina din poziția 12, cu diferiți aminoacizi, alții decât valina, activează potențialul transformant al produsului protooncogenei ras, convertind-o într-o oncogenă celulară potentă. Dar, în afară de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteina oncogenei H-ras, din linia celulară transformată EJ, se află valina. Studiile ulterioare asupra oncogenelor ras din diferite tumori au evidențiat faptul că mutațiile punctiforme care conduc la substituția unui singur aminoacid reprezintă o caracteristică universală a activării ras. Multe substituții ale aminoacidului glicina din poziția 12, cu diferiți aminoacizi, alții decât valina, activează potențialul transformant al produsului protooncogenei ras, convertind-o într-o oncogenă celulară potentă. Dar, în afară de poziția 12, pozițiile 13 și 61 sunt supuse mutației punctiforme, în diferite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o consecință a acestei mutații, codonul CCG, din poziția 12, codificator al glicinei, devine codon CAG, care codifică pentru valină. Produsul protooncogenei c-ras este o proteină cu o greutate moleculară de 21 000 D și care este desemnată P21. Substituția glicinei cu valina, în poziția 12 din secvența de aminoacizi a acestei proteine, ca urmare a evenimentului mutațional al genei c-ras, condiționează modificarea funcției proteinei P21 și, ca urmare, determină convertirea celulei pe calea transformării maligne. Evenimentul mutațional reprezentat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
iar produsul său proteinic nemodificat ca structură, prin intensificarea transcrierii și traducerii, protooncogena funcționează ca oncogenă celulară, condiționând conversia celulei pe calea transformării maligne. Conversia protooncogenei în oncogenă celulară se poate realiza și pe calea mutației punctiforme (deleții, adiții, inserții, substituții, inversii), care asigură modificarea calitativă a acesteia. Inserția virală asigură modularea cantitativă a transcrierii protooncogenei. Cele două alternative de conversie a unei protooncogene normale în oncogenă celulară nu se exclud reciproc. Remanierea cromozomală prin translocația unui segment terminal din cromozomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
structural-funcțională a capătului amino al acestei proteine modifică proprietățile sale de legare la ADN și condiționează malignizarea celulară. În anumite cazuri, deosebirile între protooncogene și oncogene virale sunt foarte mici. Astfel, între c-mos și v-mos apar doar 11 substituții, la cei 369 de aminoacizi ai proteinei protooncogenei, ceea ce înseamnă o identitate de 97%. Pentru H-ras identitatea este de 98%, dintre cei 189 aminoacizi fiind substituiți doar 3 în proteina v-onc. La K-ras identitatea este de 96%, secvența de 189
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aminoacizi ai proteinei protooncogenei, ceea ce înseamnă o identitate de 97%. Pentru H-ras identitatea este de 98%, dintre cei 189 aminoacizi fiind substituiți doar 3 în proteina v-onc. La K-ras identitatea este de 96%, secvența de 189 de aminoacizi având 7 substituții. În cazul sis, produsul genei celulare are 220 aminoacizi, iar în proteina codificată de oncogena virală apar 12 substituții de aminoacizi, ceea ce înseamnă o identitate de 92%. Cea mai mare identitate (de 99%) se înregistează în cazul myc, produsul oncogenei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aminoacizi fiind substituiți doar 3 în proteina v-onc. La K-ras identitatea este de 96%, secvența de 189 de aminoacizi având 7 substituții. În cazul sis, produsul genei celulare are 220 aminoacizi, iar în proteina codificată de oncogena virală apar 12 substituții de aminoacizi, ceea ce înseamnă o identitate de 92%. Cea mai mare identitate (de 99%) se înregistează în cazul myc, produsul oncogenei virale - o proteină cu o secvență de 417 aminoacizi - prezentând doar 2 substituții față de proteina protooncogenei. În cazul fms
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codificată de oncogena virală apar 12 substituții de aminoacizi, ceea ce înseamnă o identitate de 92%. Cea mai mare identitate (de 99%) se înregistează în cazul myc, produsul oncogenei virale - o proteină cu o secvență de 417 aminoacizi - prezentând doar 2 substituții față de proteina protooncogenei. În cazul fms, identitatea este de 98% (20 de substituții la 930 de aminoacizi, cu deleția a 50 de aminoacizi de la capătul C-terminal al peptidului codificat de oncogena virală). La src, identitatea este de 97%. Oncogena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de 92%. Cea mai mare identitate (de 99%) se înregistează în cazul myc, produsul oncogenei virale - o proteină cu o secvență de 417 aminoacizi - prezentând doar 2 substituții față de proteina protooncogenei. În cazul fms, identitatea este de 98% (20 de substituții la 930 de aminoacizi, cu deleția a 50 de aminoacizi de la capătul C-terminal al peptidului codificat de oncogena virală). La src, identitatea este de 97%. Oncogena virală myb are o identitate de 97% cu protooncogena corespunzătoare. Într-o secvență
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aminoacizi de la capătul C-terminal al peptidului codificat de oncogena virală). La src, identitatea este de 97%. Oncogena virală myb are o identitate de 97% cu protooncogena corespunzătoare. Într-o secvență de 312 aminoacizi, cât are produsul protooncogenei, apar 11 substituții de aminoacizi, precum și deleții la terminalii N și C în produsul oncogenei virale. În cazul erb a, identitatea protooncogenă-oncogenă virală este de 95%. Dintre cei 1210 codoni ai protooncogenei erb-B sunt preluați în genomul viral doar 600 codoni, care constituie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
patologice se moștenesc în manieră mendeliană dominantă. Gena ret este un exemplu de protooncogenă cu un comportament atipic. Ea este inactivată prin mutații punctiforme. Gena ret codifică pentru o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu cancer mamar familial și au pus în evidență, la aceste cazuri, asocierea a doua valine consecutive, Val654-Val655, ce substituie două izoleucine. Ambele resturi de izoleucină s-au conservat de-a lungul evoluției speciilor și o analiză computerizată sugerează că substituția resturilor Ile654 și Ile655 cu valina, ar putea favoriza dimerizarea și activarea receptorilor HER-2. Procesul de tumorigeneză implică și amplificarea genei her-2 (creșterea numarului de copii) și un nivel crescut al proteinei codificate de aceasta. Analizând polimorfismul Ala1170Pro (domeniul C-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exonul 8. Deosebit de vulnerabile se prezintă pozițiile 175, 248, 249, 273 și 282 ocupate în catena polipeptidică de aminoacidul conservat arginină (R) ca și poziția 245, ocupată de glicină (G). Mutațiile sunt de tip „sens greșit” și sunt reprezentate de substituții de baze azotate, inserții și deleții, având efect negativ dominant. Figura 20.1. Diagrama arhitecturală a genei p53 (A) și a proteinei P53 (B) cu precizarea situsurilor cele mai predispuse la mutații (din Passarge, 2000). Proteina P53 conține trei regiuni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
anarhică, ceea ce conduce la progresie tumorală. Astfel, efectul de blocare a complexelor moleculare frenatoare ale parcurgerii etapelor ciclului celular este anulat și proliferarea celulară este nestăvilită. Proteina mutantă P53 dobândește un potențial transformant remarcabil. Mutațiile genei p53 sunt reprezentate de substituții de baze în special în codonii 143, 175 și 275 și produc substituții de aminoacizi în pozițiile corespondente ale proteinei. Transformarea malignă are o eficiență de 100% în experiențele de transgeneză cu mutante oncogenice p53, a celulelor lipsite de ambele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
frenatoare ale parcurgerii etapelor ciclului celular este anulat și proliferarea celulară este nestăvilită. Proteina mutantă P53 dobândește un potențial transformant remarcabil. Mutațiile genei p53 sunt reprezentate de substituții de baze în special în codonii 143, 175 și 275 și produc substituții de aminoacizi în pozițiile corespondente ale proteinei. Transformarea malignă are o eficiență de 100% în experiențele de transgeneză cu mutante oncogenice p53, a celulelor lipsite de ambele copii ale genei normale p53. Cele mai frecvente mutații ale genei p53, reprezentate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
caracteristică transformării maligne. Mutațiile punctiforme și delețiile genei p53 au fost identificate în neoplazii umane de colon, esofag, ficat, plămân, sân, vezică urinară etc., iar mutațiile acestei gene în linia germinală stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni. Mutațiile de substituție ale genei p53 determină o creștere remarcabilă a duratei medii funcționale a proteinei P53 mutante, având drept consecință acumularea sa intracelulară în cantități mari, anormale, care condiționează potențialul evoluției maligne a celulei. Mutațiile genei p53 pot fi provocate de infecții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rândul lor sunt repetate la nivelul genomului după un pattern de dispersie caracteristic fiecărui individ al speciei umane. Nivelul de repetabilitate al di- sau trinucleotidelor atinge ordinul sutelor de mii. Prin expansiuni și reduceri ale numărului de repetiții, precum și prin substituții, inserții și deleții de nucleotide, se asigură o variabilitate intraspecifică enormă a microsatelitului care, fără a avea efecte funcționale aparente, asigură unicitatea fiecărui individ uman, pattern-ul de repetabilitate al repetițiilor din ADN-ul fiecărui individ uman fiind unic, caracteristic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
viitor să fie identificate și alte mutații în aceste gene. Peste 95% dintre mutațiile asociate cu cancerul de sân determină terminarea prematură a traducerii. Mutațiile constau din deleții și inserții de mici dimensiuni, care generează schimbări ale cadrului de citire, substituții care generează codoni de terminare, precum și erori la nivelul situsurilor de splicing. Multe dintre inserțiile și delețiile identifcate implică una sau două nucleotide și apar frecvent în secvențe repetitive mono- sau dinucleotidice, ceea ce indică faptul că ele sunt generate de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
epigenetic poate fi definit ca o modificare a expresiei genice, transmisibilă în descendență, dar care nu implică schimbări (mutații) în informația genetică primară, adică în secvența de nucleotide din ADN. Modificările epigenetice includ: metilarea ADN, modificarea post-translațională a histonelor și substituția histonelor canonice cu variante ale acestora, remodelări ale cromatinei prin intermediul proteinelor non-histonice, intervenția ARN de intereferență (ARNi). Metilarea ADN este modificarea epigenetică cel mai bine studiată. Metilarea ADN este implicată într-o mare varietate de procese celulare. La mamifere a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]