9,837 matches
-
legarea proteinei virale HB X de capătul C-terminal al proteinei p53 din celula hepatică agresată. Este dereglat consensul obligatoriu al ADN-ului și funcția de transcripție transactivatoare. Legarea are loc în citoplasmă blocând intrarea proteinei p53 în nucleu. Proteina virală HB X inhibă, de asemenea, legarea XBP (o proteină de reparare a ADN-ului) de proteina p53. Prin intervenția inhibatoare asupra funcției de control a ciclului celular dependent de p53 se dereglează supravegherea deteriorării ADN-ului și apoptoza. Proteinele HB
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
într-adevăr un rol în hepatocarcinogeneză. 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om 8.1.2.3.3. Carcinogeneza indirectă Observațiile potrivit cărora majoritatea HCC-urilor coexistă cu ciroza și că nu toate HCC-urile legate de VHB conțin integrări virale, susțin ipoteza că acest virus poate provoca, de asemenea, transformare malignă indirectă prin inducerea de boli hepatice cronice necro-inflamatorii. Un sprijin suplimentar este fur nizat de concluziile rezultate din studii realizate la șoarecii transgenici utilizând gena VHB pre-S/S. Acești
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
hepatocitară urmată de regenerare ciclică sau continuă. Rezultă astfel, un turnover celular accelerat care poate acționa ca un promotor tumoral. Aceasta crește probabilitatea de integrare a ADN-ului VHB atât din cauză că ADN-ul monocatenar este mult mai sensibil la inserările virale cât și pentru că activitatea de creștere a topoizomerazei I intracelulare a dat rezultate în clivajul ADN-ului viral în zone specifice, alinierea ADN-ului circular și promovarea integrării acestuia. În plus, atât probabilitatea mutației spontane cît și deteriorarea ADN-ului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
promotor tumoral. Aceasta crește probabilitatea de integrare a ADN-ului VHB atât din cauză că ADN-ul monocatenar este mult mai sensibil la inserările virale cât și pentru că activitatea de creștere a topoizomerazei I intracelulare a dat rezultate în clivajul ADN-ului viral în zone specifice, alinierea ADN-ului circular și promovarea integrării acestuia. În plus, atât probabilitatea mutației spontane cît și deteriorarea ADN-ului de către unii agenți mutageni exogeni este crescută. Rata accelerată de diviziune celulară nu permite ADN-ului modificat să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulelor inițiate. Sunt, însă, posibile și alte mecanisme de carcinogeneză. Inflamația în sine duce la generarea de specii reactive de oxigen în țesutul afectat, iar acestea pot fi mutagene. Compușii N-azotați sunt produși endogeni în hepatocitele afectate de hepatitele virale și cauzează leziuni promutagenice și citotoxice la nivelul ADN-ului, O6-alkylguanina. Sechestrarea enzimei O6-alkylguanin-ADN-alkyltransferaza care este responsabilă pentru repararea O6-alkylguaninei, în citoplasma acestor celule (și departe de locul său de acțiune în nucleu), în ciroza cu hepatită B poate fi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este responsabilă pentru repararea O6-alkylguaninei, în citoplasma acestor celule (și departe de locul său de acțiune în nucleu), în ciroza cu hepatită B poate fi afectată repararea ADN-ului. Din cauza genei HB X, care modulează replicarea virusului hepatitei B, proteinele virale pot contribui indirect la hepatocarcinogeneză prin menținerea stării de portaj viral și predispun astfel la dezvoltarea de hepatită cronică, ciroză și, în cele din urmă, carcinom hepatocelular. Diferite evenimente marchează HCC induse de virusuri, direct sau indirect, probabil acționând în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de locul său de acțiune în nucleu), în ciroza cu hepatită B poate fi afectată repararea ADN-ului. Din cauza genei HB X, care modulează replicarea virusului hepatitei B, proteinele virale pot contribui indirect la hepatocarcinogeneză prin menținerea stării de portaj viral și predispun astfel la dezvoltarea de hepatită cronică, ciroză și, în cele din urmă, carcinom hepatocelular. Diferite evenimente marchează HCC induse de virusuri, direct sau indirect, probabil acționând în diverse etape din cursul genezei tumorale și în modalități distincte. Într-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
transforma celulele fibroblaste de șoareci după infecție. Potențialul de transformare a genei core VHC a fost investigat prin utilizarea de fibroblaste embrionare (REF) de șobolan care au fost infectate cu oncogene. Integrarea genei core VHC are ca rezultat exprimarea proteinei virale în complexe REF-stabile. Celulele REF infectate cu VHC și care exprimă genele H-RAS s-au transformat și au prezentat proliferare rapidă, creștere independentă și au dus la formarea de tumori la șoarecii atimici. Aceste rezultate sugerează că proteina core joacă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt datorate HIV 1, mai virulent și mai îndepărtat de ancestorul simian SIV (virusul imunodeficienței simiene). Infecția HIV poate fi considerată inițial o zoonoză în care agentul etiologic simian s-a adaptat treptat la om. HIV 2 este un tip viral mai atenuat și mai apropiat filogenetic de SIV decât HIV 1. Principalele caracteristici ale infecției HIV la om sunt: replicarea virală masivă în țesutul limfoid, depleția limfocitelor T CD4+ infectate, hiperreactivitate imună generalizată. Descoperirea antiretroviralelor a transformat infecția HIV dintr-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inițial o zoonoză în care agentul etiologic simian s-a adaptat treptat la om. HIV 2 este un tip viral mai atenuat și mai apropiat filogenetic de SIV decât HIV 1. Principalele caracteristici ale infecției HIV la om sunt: replicarea virală masivă în țesutul limfoid, depleția limfocitelor T CD4+ infectate, hiperreactivitate imună generalizată. Descoperirea antiretroviralelor a transformat infecția HIV dintr-o boală rapid fatală într-o infecție cronică cu o lungă perioadă de stabilizare. Virionii HIV se atașează prin glicoproteina gp120
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vegherii imune producând o infecție persistentă, progresivă, cu mortalitate ridicată după o perioadă asimptomatică foarte lungă (în medie 10 ani). Marea capacitate de variabilitate a genomului retroviral explică eludarea răspunsului imun. Eficiența răspunsului imun în infecția primară influențează nivelul încărcării virale fixând așa-numitul „set-point“ sau o anumită concentrație a virusului. Cu cât această concentrație este mai mică, șansele de evoluție ale bolnavului sunt mai bune. Infecția HIV este unică între virozele umane și prin faptul că stabilește totdeauna o infecție
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
primitorii de organe transplantate prezintă un risc de 100 de ori mai mare decât populația generală; l Deși HIV nu este considerat a fi oncogenic, un posibil rol direct a fost sugerat de curând; l Risc crescut în fața altor infecții virale cum ar fi cele cu virusul Epstein-Barr (boala Hodgkin), virusul Papilloma uman (cancer de col uterin și cancer anal), virusul herpes uman (sarcomul Kaposi) și virusul hepatic (carcinomul hepatocelular). 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om Au fost realizate progrese
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nespecifice SIDA și cu virusuri ale căror participări etiopatogenice nu au fost pe deplin elucidate. Există mai multe ipoteze și chiar constatări care par să definească mecanismele moleculare din patogeneza neoplaziilor nelegate de SIDA. Astfel, HIV-1 tat este o proteină virală nestructurală, esențială pentru replicare care joacă un puternic rol transactivator. S-a dovedit că respectiva proteină transacti vează mai multe gene celulare endogene, inclusiv citokine, proteine ale matricei extracelulare și protooncogene. Proteina tat a fost, de altfel, găsită în mediul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Diagnosticul infecției HIV cuprinde următoarele etape: Diagnosticul de triaj care se face prin teste imunoenzimatice (directe sau indirecte) sau prin teste rapide de imunoaglutinare; Diagnosticul de confirmare care poate recurge la Western Blot sau la RT-PCR; Diagnostic pentru monitorizarea încărcării virale. Încărcărea virală se poate produce în mononucleare periferice (PBMC) sau în plasmă. Pentru fiecare eșantion sunt recomandate metode specifice: pentru PBMC se folosește titrarea virusului în diluții sau amplificarea genică prin PCR/ADN proviral cantitativ; pentru plasmă se practică testul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
HIV cuprinde următoarele etape: Diagnosticul de triaj care se face prin teste imunoenzimatice (directe sau indirecte) sau prin teste rapide de imunoaglutinare; Diagnosticul de confirmare care poate recurge la Western Blot sau la RT-PCR; Diagnostic pentru monitorizarea încărcării virale. Încărcărea virală se poate produce în mononucleare periferice (PBMC) sau în plasmă. Pentru fiecare eșantion sunt recomandate metode specifice: pentru PBMC se folosește titrarea virusului în diluții sau amplificarea genică prin PCR/ADN proviral cantitativ; pentru plasmă se practică testul ELISA (pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prioritatea lui R. Gallo în descoperirea virusurilor HTLV. Istoria științei nu consideră prioritară nici observația publicată în 1980 de J.B. poiesz și colaboratorii săi, de la National Cancer Institute (SUA), care au detectat la microscopul electronic, și chiar au izolat, particule virale de tip C de la un pacient jamaican cu dermatită ce părea legată etiopatogenic de prezența unui limfom. În prezent, prioritatea descoperirii virusurilor HTLV și, mai ales, demonstrația că aceste retrovirusuri sunt cu adevărat oncogene este atribuită japonezilor mitsuaki Yoshida, i
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
AIDS). Cum se știe, după ce în 1982, această boală fusese descrisă la un cuplu de homosexuali de către clinicianul american James curran, numeroși cercetători, inclusiv Robert Gallo, care poseda state vechi de serviciu în domeniu, au început să studieze posibila etiologie virală a SIDA. Descoperirea virusului HTLV-1 la bolnavii de SIDA (există posibilitatea co-infectării cu ambele virusuri - HIV și HTLV-1) l-a făcut pe R. Gallo să pro clame, în mod eronat, în anii 1982-1983, cum că HTLV-1 ar fi agentul cauzal
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se disting prin existența unei gene - Tax - care asigură transactivarea unor gene celulare, cum sunt cele pentru sinteza IL-2 și a receptorului pentru IL-2. Această genă pare a fi cheia explicației în cazul HTLV 1 și 2, unde teoria oncogenelor virale și a mecanismului de inserție/inducție nu au fost argumentate. Nu insistăm asupra importanței retrovirusurilor pentru virusologi, clinicienii oncologi și cunoașterea „fundamentală“ a interacțiunii virusuri oncogene - orga nism. Dorim, totuși, să punctăm următoarele: În primul rând, retrovirusuri umane, ca agenți
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de mecanisme diferite, unele directe, unele indirecte. 8.1.5.2.1. Oncogeneza directă Acțiunile direct oncogene ale retrovirusurilor sunt acelea în care precursorul celulelor canceroase este infectat cu virusul care se integrează în ADN-ul gazdă. De obicei, genomul viral persistă și poate fi detectat cu ușurință în țesutul tumoral. Într-adevăr, locul său de integrare este un marker util pentru determinarea statutului monoclonal al celulelor neoplazice. Fig. 8-10 prezintă trei moduri distincte în care un retrovirus poate contribui direct
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în țesutul tumoral. Într-adevăr, locul său de integrare este un marker util pentru determinarea statutului monoclonal al celulelor neoplazice. Fig. 8-10 prezintă trei moduri distincte în care un retrovirus poate contribui direct la transformarea malignă. A) Complementul de replicare virală se leagă de oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare (v-onc). C) Gena Tax controlează genele virale și celulare prin expresia de proteine. Mutageneza inserțională Acest lucru conduce la activarea ectopică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în care un retrovirus poate contribui direct la transformarea malignă. A) Complementul de replicare virală se leagă de oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare (v-onc). C) Gena Tax controlează genele virale și celulare prin expresia de proteine. Mutageneza inserțională Acest lucru conduce la activarea ectopică a expresiei acelei oncogene, astfel încât aceasta este supraexprimată sau, dimpotrivă, necorespunzător exprimată atunci când nu există semnale externe în acest sens. Mutageneza inserțională retrovirală este formal similară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusuri recombinate, cu modificarea tropismului țesuturilor. Transformarea acută a retrovirusurilor Unele retrovirusuri transportă oncogene, ca parte a propriului lor genom, cum este descris în fig. 8-10B. În acest caz, oncogena este activă, indiferent de locul integrării în genomul gazdă. Oncogenele virale sunt adesea mutante în succesiunea lor de codificare pentru a da efecte mitogene directe; ele pot fi, de asemenea, încorporate într-un cadru deschis de citire existent al unei gene virale pentru a o codifica. Retrovirusurile purtătoare de oncogene (ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
activă, indiferent de locul integrării în genomul gazdă. Oncogenele virale sunt adesea mutante în succesiunea lor de codificare pentru a da efecte mitogene directe; ele pot fi, de asemenea, încorporate într-un cadru deschis de citire existent al unei gene virale pentru a o codifica. Retrovirusurile purtătoare de oncogene (ca parte a genomului lor) sunt de obicei defective pentru replicare. Transactivarea Genelor Când retrovirusul limfotropic cu celule-T umane (HTLV 1) a fost identificat pentru prima dată, și asociat cu leucemia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
diferite în celulele tumorale la diferiți pacienți cu aceeași boală. HTLV 1 este un retrovirus complex care codifică mai multe proteine mici, în plus față de gag, pol și env. (fig. 8-10C) 8.1.5.2.2. Oncogeneza indirectă Anumite infecții virale pot crește foarte mult riscul de cancer fără să fie direct implicate în proces, adică fără să infecteze direct celulele tumorale sau precursori ai acestora. Fenomenul are loc și în cazul infecției cu virusul hepatitei C. De aseme nea și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru unele retrovirusuri. HIV, de pildă, este considerat oncogen datorită riscului relativ ridicat pentru anumite tipuri de cancer în SIDA cum sunt sarcomul Kaposi (KS) și limfomul non-Hodgkin (LNH), care sunt asociate cu gama herpes virusuri. Alte tipuri de cancere virale, cum ar fi HPV legat de carcinomul in situ la nivelul colului uterin în cazul femeilor și de tumorile ano-genitale la bărbații homosexuali sunt, de asemenea, frecvente deși acest lucru este mai puțin marcat în cazul carcinomului invaziv. Și tumorile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]