30,395 matches
-
genelor funcționale în dirijarea sintezei catenelor imunoglobulinice. Mai mult încă, termenul recombinare somatică este în esența sa sinonimul termenului „crossing-over somatic” sau „crossing-over mitotic”. Cum deocamdată, nu sunt date experimentale în susținerea intervenției „crossing-overului inegal” în geneza genelor funcționale imunoglobulinice, sugerăm evitarea termenului de recombinare somatică și utilizarea celui de rearanjament de segmente genice imunoglobulinice. Construcția unei gene funcționale pentru imunoglobulină sau a unei gene funcționale pentru receptorul de antigen din celula T apare a fi un proces lamarckian, în care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
D sunt distribuite pe un sector lung de aproximativ 50 kb, după care urmează clusterul segmentelor genice JH. Următoarele 220 kb aparțin celor opt segmente genice CH funcționale și celor două pseudogene. Această organizare a locusului genic pentru catenele H sugerează faptul că un segment genic γ trebuie că a fost duplicat înainte de a se fi realizat duplicarea întregului locus, spre a rezulta subclusterul γ, δ, ε, α. Combinațiile întâmplătoare ale unuia dintre cele câteva sute de segmente genice VH cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genice au fost mai apropiat înrudite cu secvența genică T15 a liniei germinale, comparativ cu oricare dintre celelalte, după cum și secvențele sale flancatoare erau aceleași cu cele aflate de o parte și de cealaltă a lui T15. Aceste constatări au sugerat că toate asemenea secvențe genice diferite, dar înrudite au derivat dintr-un singur membru al familiei, și anume, din T15, prin mutație somatică. Schimbările secvenței se extind de-a lungul și dincolo de segmentul genic V. Ele presupun substituții ale perechilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
păstrarea secvenței inițiale de aminoacizi, având valoare de mutații de același sens prin natura redundantă a codului genetic. Tot fără efect, în planul modificării secvenței de aminoacizi, au și mutațiile din regiunile netraduse ale genelor. Marea proporție a mutațiilor ineficiente sugerează că mutația somatică are loc, mai mult sau mai puțin, în mod întâmplător, la nivelul unei regiuni în care se află segmentul genic V și se extinde în afara acestuia. Există o tendință pentru unele mutații de a fi multiplu recurente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ale catenei lor polipeptidice. Domeniile divergente reflectă necesitatea ca aceste proteine să interacționeze și cu alți factori de transcripție cu specificitate diferită de gene sau de celule. În plus, influența secvențelor flancatoare ale octamerului asupra afinității de legare a OTF-1 sugerează că această proteină posedă o considerabilă versatilitate în capacitatea sa de a influența transcripția multor gene. Fiecare dintre motivele E ale enhancer -ului CH interacționează cu proteine nucleare distincte, legarea fiind blocată dacă au loc modificări ale secvenței acestor motive
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
proteină posedă o considerabilă versatilitate în capacitatea sa de a influența transcripția multor gene. Fiecare dintre motivele E ale enhancer -ului CH interacționează cu proteine nucleare distincte, legarea fiind blocată dacă au loc modificări ale secvenței acestor motive. Datele actuale sugerează faptul că motivele EH nu influențează în mod direct specificitatea, dar influențează în mod cert funcția enhancerului (Sing și Berg, 1991). Proteinele de legare la motivele EH se leagă și la alți promotori, ceea ce înseamnă că ele contribuie mai curând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
D)J implică funcționarea proteinelor XRCC4 și ADN ligaza IV. Acestea formează un complex heterodimeric care este esențial pentru funcția fiecăreia dintre ele în rearanjarea V(D)J. Datele actuale arată că XRCC4 manifestă activitate de legare la ADN, ceea ce sugerează participarea ei la recrutarea ADN ligazei IV, în situsurile DSB, în cursul desfășurării rearanjamentului V(D)J. Situsurile de la locii genici pentru RCT se pot reasocia peste distanțe ce variază de la câteva kilobaze, la câteva sute de kilobaze, fără efect
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
H) a imunoglobulinei precede pe acela care conduce la formarea catenei ușoare (L), iar la locusul IgH, reunirea D cu J precede reunirea V cu DJ. Reunirea V la D este așadar realizată în urma unui rearanjament prealabil DJ. S-a sugerat că transcrierea prin situsul de rearanjare reprezintă factorul cheie de control care determină accesibilitatea acestui locus. Transcrierea într -un substrat integrat mărește rata rearanjării acestuia, iar transcrierea reglată în cursul dezvoltării lui VH, DJH sau VK este decelată în celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a fost inițiată în locusul TCRβ din aceleași celule. Aceasta demonstrează că acetilarea în sine nu este suficientă pentru ca toți locii supuși rearanjărilor să devină accesibili la proteinele RAG. În plus, mononucleosomii acetilați nu au devenit accesibili proteinelor RAG. Aceasta sugerează că acetilarea histonelor joacă rol în deschiderea structurii cromatinice cu un ordin de organizare superior celui nucleosomal. Realizarea unei structuri cromatinice pe deplin accesibile proteinelor Rag implică intervenția unor factori suplimentari, disponibili la locusul genic al rearanjării numai în anumite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
leagă în mod specific la aducte ADN ale medicamentului antineoplazic cisplatină. Legarea cisplatinei determină distorsiunea locală amplă a structurii ADN. Această proteină poate aparține uneia dintre clasele de proteine care recunosc situsurile cu leziuni sau deformări din ADN. S-a sugerat o corelație cu legarea la heptamer a acestei proteine, pe baza studiilor RMN, care au arătat că tripleta CAC/GTG prezintă o structură ADN neobișnuită cu o parțială anulare a forțelor de stocare a perechilor de baze azotate. Pentru moment
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o cale intrinsecă diferită. Efectul diferențial al mutației scid asupra joncțiunilor codificatoare și semnal argumentează totuși că, într-un anumit punct, calea care conduce la cele două tipuri de joncțiuni trebuie să se ramifice. Defectul reparat, evidențiat în celulele scid, sugerează că formarea joncțiunii codificatoare poate implica cel puțin o etapă comună, cu repararea generalizată a rupturilor dublu-catenare. Fiind lipsite de specificitate de secvență, capetele codificatoare pot necesita o activitate legată de repararea unei rupturi dublu-catenare, pentru reunire. Utilizarea secvențelor omologe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
lipsite de specificitate de secvență, capetele codificatoare pot necesita o activitate legată de repararea unei rupturi dublu-catenare, pentru reunire. Utilizarea secvențelor omologe scurte în unele joncțiuni codificatoare, care este caracteristică și reunirii capetelor ADN linear în celulele mamiferelor, poate să sugereze în mod asemănător un rol pentru prelucrarea nespecifică a capetelor codificatoare, înainte de reunirea lor. Se pune problema dacă sinapsa celor două situsuri trebuie să preceadă clivajul. Sunt puține date despre acest aspect. După cum s-a descris, un set de rupturi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
realizat doar ca perechi. Pe de altă parte, joncțiunile deschis-și-lovit (open- and- shut joints) necesită probabil doar o singură secvență semnal, dar acestea sunt evenimente foarte rare. O problemă care trebuie descifrată este aceea referitoare la adițiile auto-complementare. S-a sugerat că o catenă a unui terminal codificator trebuie să fie mai întâi incizată la două nucleotide de la capăt și apoi atașată la cealaltă catenă; polaritatea chimică corectă va genera apoi secvența diadică corectă. Dar pare a fi tot atât de probabil ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a fost urmată de reunirea V-D. Pe de altă parte, rearanjamentul poate fi aberant și astfel chiar dacă este complet, el nu a condus la geneza unei gene care să codifice pentru o proteină funcțională. Coexistența rearanjamentelor productive și neproductive sugerează existența unei bucle feedback în controlul procesului de recombinare. Figura 6.1 redă un asemenea model. Să admitem că fiecare celulă începe cu doi loci, în configurația nearanjantă din linia germinală pentru Igo. Oricare dintre acești loci poate fi rearanjat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fost legată la M1, în forma membranară este ignorată, ceea ce permite exonului să se extindă cu încă 20 de codoni. O tranziție similară de la forma membranară la forma secretată are loc și în cazul altor regiuni constante. Conservarea structurilor exonice sugerează că în toate cazurile funcționează același mecanism. Schimbarea clasei catenei H imunoglobulinice este redată grafic în figura 6.7. Aceasta este transcrisă într-un ARNm care codifică o catenă grea IgM. După schimbarea clasei unitatea V-D-J este reunită cu un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
creier, precum și receptorii pentru limfokine și receptorii pentru factorii de creștere. Genele codificatoare pentru proteinele superfamiliei imunoglobulinelor sunt alcătuite dintr-un domeniu structural comun, aparținând de regulă unui singur exon, dar care poate fi repetat de mai multe ori, ceea ce sugerează rolul duplicației genice și al procesului de reunire exonică variantă (shuffling sau metisare exonică) în geneza mesagerilor sintetizați pe catena matriță a genelor pentru aceste proteine. Proteinele din această superfamilie conțin un domeniu structural comun care este prezentat în figura
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
gene de la nivelul locilor genici Qα și Tlα. La șoarece, genele CMH clasa I sunt organizate în clusteri (vezi fig. 8.18), cu aceeași orientare în fiecare cluster, genele adiacente fiind mult mai înrudite comparativ cu acelea situate distal, ceea ce sugerează originea lor prin duplicații ancestrale în tandem. Astfel, în locusul genic D/L sunt localizate genele pentru subunități ale factorului de necroză tumorală ( TNF), acesta fiind o proteină implicată în bolile inflamatorii. În vecinătatea locusului H2-D/L sunt localizați locii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
necontigui V, J și C, localizate în cromozomul 14 (14q22-qter) (Jones și colab., 1985). În segmentul cromozomal marcat 14q11-q13, la nivelul căruia sunt localizate aceste segmente genice se înregistrează o mare frecvență a rupturilor cromozomale. Hecht și colaboratorii (1984) au sugerat existența în regiunea cu segmente genice TCRA a unor gene implicate în codificarea unor funcții ale celulelor T. Gena TCRA este fracturată în urma unei translocații t (11;14)(p13;q11) asociată cu leucemie cu celule T. Segmentul constant a fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în leucemia limfatică cronică. O translocație t (14;14)(q11;q32) s-a identificat la bolnavii afectați de condiția patologică malignă ataxia-telangiectasia (MIM 208900) (McCaw și colab., 1975). Aceste constatări i-au permis lui Croce și colaboratorilor săi (1985) să sugereze existența unei protooncogene desemnată tcl-1 la nivelul benzii cromozomale 14q32.2 care atunci când, prin translocație, este adusă în apropierea segmentelor genice TCRA este activată și convertită în oncogenă celulară. În cazurile frecvente de leucemie cu celule T la adulți, investigate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
N-terminală și o regiune constantă C- terminală, parțial ancorată în membrană. Specificitatea TCR de legare a antigenului este atribuită structurii tridimensionale, creată prin juxtapunerea regiunilor Vα și Vβ sau a regiunilor Vγ și Vδ. Asemănarea RCT cu anticorpii este sugerată și de calea pe care este dobândită diversitatea regiunilor V ale catenelor α și β, la nivel genetic. Informația genetică pentru regiunea V a catenei β este repartizată în 3 regiuni separate ale moleculei de ADN din cromozomul 6, la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
important revine imunității umorale, bazată pe sinteza de anticorpi. Febra fânului este una dintre cele mai comune alergii, mediate de anticorpi. Planta asteracee Ambrosia produce polen care pătruns în căile respiratorii superioare ale unor persoane provoacă „febra fânului”, ceea ce a sugerat prezența genelor Ir și la om. Regiunea constantă a catenei grele a IgE are o proprietate specială și anume aceea de a se lega la receptorii de pe suprafața unor celule din țesuturi, celule care se numesc mastocite, precum și la suprafața
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
stresului oxidativ. Pe măsură ce boala progresează, producția de molecule semnal de către celulele lezate și glia activată poate determina recrutarea de leucocite către regiunile cerebrale afectate. În sprijinul acestei teorii vin date epidemiologice și din studiile pe animale model în AD, care sugerează că medicamentele antiinflamatoare și măsurile dietetice pot întârzia instalarea bolii, dar și progresia ei. Stimularea răspunsului imun prin imunizarea cu Aβ sau administrarea de anticorpi Aβ reprezintă o perspectivă promițătoare pentru prevenție și tratament. 13.1. ÎMBĂTRÂNIREA, STRESUL OXIDATIV ȘI
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
moleculare necunoscute organismelor mamifere, dar comune printre patogeni. TLR4 transmembranar inițiază răspunsul imun la lipopolizaharide prin activarea via NF-βB și inducerea expresiei unei varietăți de citokine și alte molecule cruciale în răspunsul imun. În cadrul AD, s-au acumulat dovezi care sugerează că neurodegenerarea poate fi în parte mediată pe calea TLR4/ NF-βB, deci pare logic a se admite că o variație funcțională a genei TLR4 poate influența susceptibilitatea genetică de a dezvolta forma sporadică de AD. Dintre variantele descoperite se pare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu debut precoce. Supraproducția cronică de TGF-β1 în șoarecii transgenici promovează amiloidogeneza și neurodegenerarea prin efectele stimulatorii asupra depozitelor extracelulare de proteine matriciale. Activarea microglială și producția de oxid nitric (NO) și citokine proinflamatorii este crescută la șoarecii mutanți PSEN1, sugerând că presenilina 1 ar juca un rol proinflamator asupra celulelor cerebrale, independent de acumularea de Aβ (Lee și colab., 2002). IL-6 și α2-macroglobulina sunt exprimate în cantități crescute în creierul pacienților cu AD; la fel este și cazul proteazelor și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
manifestă o rezistență crescută la moartea celulară indusă de leziuni oxidative și excitotoxice, ca și de expunerea la amiloid Aβ (Cheng și colab, 1994; Barger și colab., 1995). Șoarecii cu deficiența receptorului pentru TNF-α manifestă o vulnerabilitate accentuată la excitotoxine, sugerând un rol neuroprotectiv al TNF-α in vivo. Un studiu relativ recent (Ogoschi și colab., 2005) a arătat că prezența unui polimorfism în poziția 308 a genei TNF determină scăderea vârstei de debut a bolii. Același factor pare să crească transmiterea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]