6,514 matches
-
hepatice nu este de a percepe cantitatea glucozei (glucosenzor), ci de a absorbi rapid glucoza și de a activa anticipativ sinteza de glicogen în perioada absorbtivă postprandială (68, 192). Șoarecii care au o activitate glucokinazică scăzută (knockout heterozigot) prezintă o alterare a toleranței la glucoză cu hiperglicemie, în timp ce șoarecii transgenici făcuți să hiperexprime glucokinaza au o tendință la hipoglicemie și o sensibilitate crescută la insulină (186). Aceste tulburări se datorează deopotrivă unor defecte în funcția glucokinazei, atât în ficat (afectarea captării
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
copilului (51), care se datorează lipsei de control a procesului insulinosecretor ca urmare a disfuncției canalului KATP. Formele severe de boală se manifestă în primele ore după naștere și se datorează hipoglicemiei persistente. În absența tratamentului adecvat, ea conduce la alterarea celulelor cerebrale datorită deprivării energetice a creierului, al cărui metabolism depinde de prezența glucozei. Genele SUR1 și Kir 6.2 au fost îndelung studiate ca gene candidate pentru etiopatogenia T2DM, în care tulburarea fundamentală este reprezentată de defectul insulinosecretor și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
canale pentru alți ioni) sunt prezente și în alte membrane celulare sau subcelulare (mitocondrie, reticul endoplasmic, granule secretorii etc.). O tulburare în domeniile transmembranare ale canalelor Ca+2 de tip L din membrana celulei β a fost recent implicată în alterarea insulinosecreției din T2DM (98). Modificarea concentrației intra-β-celulare de Ca+2, care urmează depolarizării membranei celulare ca urmare a închiderii canalului KATP, reprezintă o etapă preliminară esențială pentru procesul de exocitoză a insulinei. Concentrația citoplasmatică a Ca+2 în celula β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
exocitotice. Această a doua fază insulinosecretorie necesită un metabolism β-celular quasi-maximal. Vilsboll și col. (205) găsește la pacienți cu T2DM obezi că amplificarea incretinică a GIP („Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide”) și a GLP1 („Glucagon-Like Peptide 1”) este atenuată, conducând la o alterare a fazei insulinice „tardive”. Totuși, faza precoce a insulinosecreției (influențată de factori stimulatori sau inhibitori) pare a fi prima și precoce afectată în T2DM (64). De remarcat că din punct de vedere cantitativ s-a putut calcula că prima fază
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Incubarea lor în mediu conținând 11 mmol/l și 28 mmol/l glucoză a demonstrat că eliberarea de insulină a fost mai mică decât cea a insulelor cultivate la o concentrație de glucoză de 5 mmol/l. Mecanismul celular de alterare a răspunsului β-celular la glucoză, indus de hiperglicemie, nu se cunoaște bine. S-a sugerat inițial că hiperglicemia poate produce o inhibare (down-reglare) a transportului glucozei în celulele insulinodependente (adipocite, țesut muscular și hepatocite), fie prin modificări survenite în activitatea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
efect de „desensibilizare” a celulelor β a fost avansat ca ipoteză pentru scăderea, după 16-20 ore de perfuzie continuă cu glucoză (11 mmol/l, adică 280 mg/dl), a celulelor β pancreatice izolate. Acest efect nu pare a se datora alterării metabolismului glucozei în celula β. El apare însă atunci când creșterile glicemice sunt cronice. Robertson și col. (172) au propus ca termenul de glucotoxicitate să fie rezervat alterărilor ireversibile în funcția β-celulară (ca, de exemplu, transcripția și translația genei insulinei) în timp ce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
dl), a celulelor β pancreatice izolate. Acest efect nu pare a se datora alterării metabolismului glucozei în celula β. El apare însă atunci când creșterile glicemice sunt cronice. Robertson și col. (172) au propus ca termenul de glucotoxicitate să fie rezervat alterărilor ireversibile în funcția β-celulară (ca, de exemplu, transcripția și translația genei insulinei) în timp ce „desensibilizarea” față de glucoză să fie rezervată modificărilor reversibile în stocarea insulinei, în căile metabolic i.c. și în procesul exocitozei. Pentru explicarea celor două procese s-au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
induse de lipide asupra insulelor Langerhans (a celulei β în special) apar numai când există și o creștere paralelă a glucozei (teoria „gluco-lipotoxicității”) (101, 165, 166). De altfel, la șoareci UCP2 (-/-) menținuți euglicemici, dietele hiperlipidice nu se asociază cu o alterare a insulinosecreției. În schimb, aceasta apare când se adaugă creșterea glicemică. În mod fiziologic, creșterea acută a AGL conduce la stimularea insulinosecreției mediate de glucoză. Creșterea cronică a AGL plasmatici conduce la modificări insulinosecretorii incluse în ceea ce s-a numit
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glucidice β-celulare mediate de hiperglicemie ca substrat al glucolipotoxicității (104, 174, 194). Recent, Winzell și col. (209) aduce argumente solide pentru implicarea în lipotoxicitatea β-celulară a lipazei hormonsensibile. Hiperexpresia acestei enzime la sușe speciale de șoareci transgenici conduce la o alterare a secreției de insulină. Mecanismul ar fi următorul: lipaza hormon sensibilă desface acizii grași din trigliceride, constituindu-se în liganzi ai PPAR?, factori nucleari ce alterează transcripția unor gene critice. O astfel de genă poate fi UCP2, care s-a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
trei tulburări distincte: (a) distrugerea receptorilor din membranele celulare; (b) afectarea metabolismului energetic mitocondrial; (c) afectarea căilor metabolice din reticulul endoplasmic (47). Acest ultim mecanism descris mai recent (150) presupune activarea caspazei 12, datorită dezorganizării reticulului endoplasmic și a profundei alterări a calciului sechestrat în aceste organite celulare. Acesta este unul din motivele pentru care se încearcă dezvoltarea unor agenți terapeutici capabili să controleze homeostazia calciului i.c., suficient de specifici pentru a preveni apoptoza beta-celulară implicată atât în distrucția autoimună
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
frecvent spre IRC (5, 8). Această definiție impune câteva comentari Caracterul de boală multisistemică este validat de afectarea mai multor structuri, în organe diferite (deci de manifestările extrarenale) și, mai ales, de datele recente ale biologiei celulare care au evidențiat alterări ale interacțiunilor celulă celulă și/ sau celulă matrice extracelulară în diferite organe (4). Chiștii renali în ADPKD sunt multipli, bilaterali, se formează în orice segment al nefronului (printr-o proliferare celulară și activitate secretorie anormală a epiteliului). Ei se dezvoltă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și este necesară pentru formarea sa; prin factorul de transcripție pe care îl produce, reglează transcripția genelor pentru factorii de creștere; alterarea acestei gene WT 1 inhibă nefrogeneza și, la șoarecii transgenici, produce agenezie renală 5. Mutațiile genei WT 1 la om produc anomalii ale dezvoltării rinichilor și organelor genitale, iar postnatal tumoră Wilms (5). 5. La aceste animale nu se dezvoltă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
altor gene (PAX2, IGF II, PDGF2). Expresia WT1 se face în metanefros înainte de apariția mugurelui și este necesară pentru acest proces; ea continuă însă și în etapele următoare ale diferențierii tubilor renali. Mutația genei WT1 (la șoarecii transgenici knockout) produce alterarea diferențierii metanefrosului și neapariția mugurelui ureteral; alături de factorul de transcripție WT-1, în această etapă sunt sintetizate și syndecanul (un proteoglican de suprafață celulară) și N-CAM (moleculă de adeziune a celulelor neurale). Formarea, creșterea/proliferarea și ramificarea mugurelui ureteral depind
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
lor crește, iar rinichiul suferă modificări macroscopice, care pot fi evidențiate clinic și ecografic. Creșterea ulterioară a chiștilor se însoțește, la majoritatea pacienților, de o pierdere gradată a nefronilor funcționali și apariția IRC. Concomitent cu modificările renale se produc și alterări extrarenale: hepatice, cardiovasculare etc., deoarece ADPKD este o boală ereditară multisistemică. Numeroase ipoteze și cercetări experimentale au încercat să explice mecanismele prin care se formează și cresc chiștii renali. Printre acestea un loc important l-au ocupat alterarea (slăbirea) membranei
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
produc și alterări extrarenale: hepatice, cardiovasculare etc., deoarece ADPKD este o boală ereditară multisistemică. Numeroase ipoteze și cercetări experimentale au încercat să explice mecanismele prin care se formează și cresc chiștii renali. Printre acestea un loc important l-au ocupat alterarea (slăbirea) membranei bazale tubulare sau obstrucția intratubulară prin celule hiperplazice. Mulți ani s-a crezut că factorul principal este reprezentat de reducerea rezistenței țesutului conjunctiv care, datorită stresului hidraulic, cedează în diferite puncte, apărând dilatații fuziforme sau în deget de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celulară (16). Sinteza aberantă a factorilor de transcripție, precum și alte elemente (de ex., localizarea apicală a pompei Na-K-ATP-ază) pledează pentru faptul că în ADPKD epiteliul tubilor renali are caractere fetale. Deci, așa cum am mai spus, mutația genei PKD1 duce la alterarea programului de dezvoltare a nefronilor, nediferențierea (maturarea) sau dediferențierea epiteliului tubular care poate iniția formarea chiștilor și apoi creșterea lor (1, 16). O atenție deosebită s-a dat în ultimul timp stresului oxidativ în patogeneza PKD. Controlul producției de specii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
reducere a expresiei enzimelor antioxidante (glutation, catalază etc.) (15). Diferiți cistogeni renali (de ex., acidul nordihidroguaiaretic, diphenylthiazolul, cyclosporina etc.) pot acționa prin scăderea concentrației acestor substanțe. O altă dovadă experimentală: mutația genei bcl-2, care protejează celulele de apoptoza produsă de alterări oxidative, determină boala chistică renală. 2. Acumularea de fluide Teoretic, acumularea intrachistică de lichide poate fi produsă de obstrucția intratubulară și acumularea filtratului glomerular și/sau de secreția transepitelială 1. Experimental, la șoarecii cpk (un model animal de ARPKD), taxolul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
diferite de creștere. Acumularea de fluide prin secreție este determinată de conversia epiteliului renal dintr-un epiteliu absorptiv într-un epiteliu secretor (cu activarea mecanismelor de transport ionic, care produc secreția de fluide în chiști). Acest fenomen este determinat de alterarea căilor de alocare a proteinelor sintetizate de celulele epiteliale din ADPKD. Astfel, se poate produce o localizare greșită sau anormală a proteinelor membranei plasmatice, exprimată în special prin (12): localizarea apicală a Na-K-ATP-azei; poziția anormală a cotransportorului Na+-K+-2Cl
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
este apropiat de cel al tubului proximal, deci cu permeabilitate foarte mare pentru moleculele de apă (4, 9). 3. Defectele matricei extracelulare în ADPKD, ca și în alte boli renale, se observă o îngroșare a membranei bazale tubulare precum și o alterare a structurii sale (modificarea proteoglicanilor, creșterea sintezei colagenului de tip IV) (3). Interacțiunile dintre celulele epiteliale și componentele interstițiale joacă, în mod normal, un rol important în dezvoltarea renală, mai ales în diferențierea și polarizarea celulelor epiteliale. Ținând cont de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
2 reamintim că în MEC există o multitudine de proteine structurale: colagen, fibronectină, laminină, entactină/nidogen, proteoglicani, iar în alcătuirea MB tubulare au fost identificate și descrise molecule de colagen de tip IV, laminină, entactină, heparan-sulfat. Cercetări în domeniu relevă alterarea diferiților constituenți ai MEC (6, 22) și/ sau ai MB, insistând pe reala posibilitate de rol patogenic al acestor anomalii de expresie fenotipică. La aceasta se adaugă și alterarea expresiei macromoleculelor de adeziune celulară N-CAM și E-Cadherina. Experimental (pe
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
colagen de tip IV, laminină, entactină, heparan-sulfat. Cercetări în domeniu relevă alterarea diferiților constituenți ai MEC (6, 22) și/ sau ai MB, insistând pe reala posibilitate de rol patogenic al acestor anomalii de expresie fenotipică. La aceasta se adaugă și alterarea expresiei macromoleculelor de adeziune celulară N-CAM și E-Cadherina. Experimental (pe model animal), în MEC este confirmată scăderea sintezei inițiale a proteoglicanilor de tip heparan-sulfat, concomitent cu creșterea sintezei de proteoglicani cu greutate moleculară mai mare, de tip condroitin-sulfat. O
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
creșterea cantității de fibronectină în MB și în mezangiu. Prin compoziția sa normală, MEC are un rol extrem de important în nefrogeneză. MEC influențează expresia moleculelor de adeziune și a factorilor de creștere, menține echilibrul în apoptoză și în proliferarea celulară. Alterarea ei are consecințe asupra evenimentelor intracelulare, cu reflectivitate directă asupra moleculelor-receptor de suprafață (în special de tip integrine, acestea fiind implicate în semnalul de transducție prin care celulele interacționează cu matricea). Acest fapt accentuează ipoteza conform căreia produsul genei PKD1
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
decât la populațiile celulare normale. Hiperstimularea este realizată în urma intervenției EGF și TGFa, cu efecte mitogene și, implicit, acțiune chistogenă. EGF (16), posibil sintetizat de celulele epiteliale, este considerat un principal mediator autocrin pentru dezvoltarea chiștilor; procesul este asociat cu alterarea distribuției polarizate a receptorilor EGF (28). în acest sens, cercetarea IHC pe modele experimentale și umane (mai puține) a evidențiat o creștere numerică și o intensificare a receptivității receptorilor EGF, dar și a celor TGFa; mai mult, distribuția lor este
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chiști multipli, de diferite dimensiuni (diametru mai mare de 1 cm). Originea lor este în porțiunea distală a nefronului. Microscopic, chiștii au epiteliul atrofiat, cu membrana bazală îngroșată; consecutiv, parenchimul rămas devine și el atrofic. Pierderea structurilor tubulare depășește procentual alterările glomerulare; secundar, apare glomeruloscleroză, fibroză interstițială, infiltrat inflamator nespecific. 6. Boala chistică renală câștigată (asociată dializei) Chiștii apar în stadiile finale ale insuficienței renale, după perioade prelungite de dializă. în procesul de formare intervine fibroza interstițială sau acumularea de cristale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de ani, atunci, cel mai probabil, individul respectiv nu a moștenit boala (9). La început, chiștii sunt puțini și mici, adesea unilaterali; numărul și dimensiunile lor cresc progresiv, pe tot parcursul vieții, prin mecanisme complexe ce implică creșterea proliferării celulare, alterarea secreției și anomalii ale matricei extracelulare (vezi capitolul 5). La vârsta de 50 de ani, mai ales la bărbați, volumul chiștilor poate fi enorm, rinichii atingând până la 40 cm lungime și 8 kg în greutate (6). Datorită creșterii de volum
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]