3,055 matches
-
grupat într-o regiune de 10 kb, aflată la 50-60 kb în amonte de genele β-globinice, pe când LCR pentru clusterul genic α-globinic a fost identificat într-un singur situs hipersensibil la DNaza I, situat la 60 kb în amonte de gena α-globinei (fig. 16.11). Secvența ADN de la nivelul acestor situsuri hipersensibile la DNaza I se aseamănă cu secvența enhancerilor prin aceea că deține mai multe situsuri de legare a unor factori de transcripție, unii cu caracter ubicvitar, alții cu specificitate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
În virtutea principiului colinearității (corespondența dintre secvența de nucleotide din acizii nucleici și secvența de aminoacizi din catenele polipeptidice), substituțiile de nucleotide din genele pentru globine au dat substituții de aminoacizi, la nivelul catenelor globinice. Unele dintre mutațiile de substituție în gena pentru catena α și în gena pentru catena β sunt prezentate în tabelul 16.2, și asemenea substituții generează diferite variante hemoglobinice. Din analiza tabelului rezultă că poziția 6 a genei pentru catena β suferă mutație în două cazuri (HbS
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de nucleotide din acizii nucleici și secvența de aminoacizi din catenele polipeptidice), substituțiile de nucleotide din genele pentru globine au dat substituții de aminoacizi, la nivelul catenelor globinice. Unele dintre mutațiile de substituție în gena pentru catena α și în gena pentru catena β sunt prezentate în tabelul 16.2, și asemenea substituții generează diferite variante hemoglobinice. Din analiza tabelului rezultă că poziția 6 a genei pentru catena β suferă mutație în două cazuri (HbS și HbC). Identificarea și a altor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
1923, Taliaferro și Huck au stabilit că anemia falciformă are un caracter ereditar. În anul 1949, Neel și Beet au stabilit, independent unul de celălalt, că pacienții cu anemie falciformă severă sunt homozigoți și mor de tineri, în condiție heterozigotă gena pentru acest caracter determinând doar o formă ușoară de anemie. În același an, 1949, se consemnează momentul decisiv al elucidării naturii moleculare a acestei maladii ereditare, datorat celebrului chimist american Linus Pauling, laureat al Premiului Nobel pentru descoperirea structurii secundare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de celulă falciformă la concentrație scăzută de oxigen (caracterul sickling) erau heterozigoți. Textul original redă această concluzie astfel: „Această investigație relevă în consecință, un caz clar de modificare produsă într-o moleculă proteinică de o schimbare alelică într-o singură genă implicată în sinteză”. Această concluzie a fost formulată în anul 1949, independent unul de celălalt de E.A. Beet și J.V. Neel aceștia precizând că alela mutantă apare în condiție homozigotă (βSβS) la persoanele suferinde de anemie falciformă și în condiție
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
musculaturii scheletice. După câțiva ani, țesuturile perfuzate insuficient cu sânge, se necrozează, iar splina se atrofiază, conducând la finalul fatal al celor cu structură genetică homozigotă HbS HbS. Persoanele cu trăsătura celulelor falciforme (sickling) care însă sunt heterozigote având o genă normală (HbβA) și o genă anormală (HbβS) prezintă doar 25-40% hemoglobină anormală de tip HbS și 75-60% hemoglobină normală HbA. Din punct de vedere clinic, asemenea persoane sunt normale, având o durată medie de viață obișnuită, caracteristică mediei populației. Eritrocitele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
țesuturile perfuzate insuficient cu sânge, se necrozează, iar splina se atrofiază, conducând la finalul fatal al celor cu structură genetică homozigotă HbS HbS. Persoanele cu trăsătura celulelor falciforme (sickling) care însă sunt heterozigote având o genă normală (HbβA) și o genă anormală (HbβS) prezintă doar 25-40% hemoglobină anormală de tip HbS și 75-60% hemoglobină normală HbA. Din punct de vedere clinic, asemenea persoane sunt normale, având o durată medie de viață obișnuită, caracteristică mediei populației. Eritrocitele lor conțin deopotrivă HbA și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de la altitudini de peste 3000 m. Dacă alături de HbS există, la unii pacienți suferinzi de anemie falciformă și HbF, hemoglobina fetală reduce vâscozitatea și cristalizarea HbS, ameliorând până la anulare simptomele anemiei falciforme. În aceste cazuri, hemoglobina HbF este sintetizată de o genă a hemoglobinei fetale, aparținând unui sistem persistent pancelular sau heterocelular de ereditate, stabilindu-se un raport invers proporțional între cantitatea de hemoglobină HbF și gravitatea simptomatologiei anemiei falciforme. În condiții de hipoxie experimentală, moleculele de HbS formează fibre rigide, de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
persoanele homozigote (HbS HbS) pentru anemia falciformă, moartea survine în copilărie sau în adolescență, înainte de vârsta reproducerii. Odată cu moartea lor, din genofondul populațional sunt scoase câte două exemplare ale genei anemiei falciforme (HbS), ceea ce ar face ca, pe termen lung, gena HbS să poată fi eliminată complet din genofondul populației. Dar, în populațiile bântuite de malarie, frecvența genei „rele” a HbS rămâne neașteptat de ridicată, aceasta fiind perpetuată prin heterozigoți. Ea realizează, contrar tuturor probabilităților, o frecvență înaltă, tocmai datorită avantajului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fi eliminată complet din genofondul populației. Dar, în populațiile bântuite de malarie, frecvența genei „rele” a HbS rămâne neașteptat de ridicată, aceasta fiind perpetuată prin heterozigoți. Ea realizează, contrar tuturor probabilităților, o frecvență înaltă, tocmai datorită avantajului adaptativ pe care gena „rea” îl conferă purtătorului (heterozigotului) față de agentul malariei, protozoarul Plasmodium falciparum, care nu- și poate desfășura ciclul de viață în eritrocitele persoanelor homozigote (HbS HbS), dar nici în ale celor heterozigote (HbA HbS). Pentru diminuarea efectelor negative ale anemiei falciforme
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
suficientă pentru asigurarea funcției normale a eritrocitului. Indivizii heterozigoți sunt avantajați selectiv în regiunile bântuite de malarie, deoarece Plasmodium falciparum nu se poate dezvolta normal în eritrocitele heterozigoților (HbA HbS) și de loc în hematiile homozigoților (HbS HbS). De altfel, gena HbS este un exemplu clasic de genă „rea”, deletorie, în condiție homozigotă, care condiționează o maladie foarte severă (anemie falciformă) adesea cu efect letal. În zonele bântuite de malarie, această genă deletorie oferă însă avantaj adaptativ purtătorilor (heterozigoților, HbA HbS
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Indivizii heterozigoți sunt avantajați selectiv în regiunile bântuite de malarie, deoarece Plasmodium falciparum nu se poate dezvolta normal în eritrocitele heterozigoților (HbA HbS) și de loc în hematiile homozigoților (HbS HbS). De altfel, gena HbS este un exemplu clasic de genă „rea”, deletorie, în condiție homozigotă, care condiționează o maladie foarte severă (anemie falciformă) adesea cu efect letal. În zonele bântuite de malarie, această genă deletorie oferă însă avantaj adaptativ purtătorilor (heterozigoților, HbA HbS), cărora le produce doar o formă ușoară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de loc în hematiile homozigoților (HbS HbS). De altfel, gena HbS este un exemplu clasic de genă „rea”, deletorie, în condiție homozigotă, care condiționează o maladie foarte severă (anemie falciformă) adesea cu efect letal. În zonele bântuite de malarie, această genă deletorie oferă însă avantaj adaptativ purtătorilor (heterozigoților, HbA HbS), cărora le produce doar o formă ușoară de anemie, dar care nu suferă efectele nocive, adesea letale ale malariei. Așa se explică faptul că dacă în populația umană generală, această genă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genă deletorie oferă însă avantaj adaptativ purtătorilor (heterozigoților, HbA HbS), cărora le produce doar o formă ușoară de anemie, dar care nu suferă efectele nocive, adesea letale ale malariei. Așa se explică faptul că dacă în populația umană generală, această genă „rea” are o frecvență foarte mică, în zonele africane și mediteraneene, bântuite de malarie, frecvența ei atinge un nivel foarte ridicat, fiind întâlnită la 20% dintre indivizii populațiilor analizate. Avantajul heterozigotului a devenit o paradigmă a evoluționismului modern - teoria sintetică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
indivizii populațiilor analizate. Avantajul heterozigotului a devenit o paradigmă a evoluționismului modern - teoria sintetică a evoluției - prin care se demonstrează că obiectul de acțiune al selecției naturale este ansamblul fenotipic de caractere al unei populații și nu fenotipul individual: o genă cu efect deletoriu, chiar letal, pentru individ, putând conferi avantaj adaptativ populației, ansamblului de indivizi, fiind promovată selectiv la nivelul populației, deoarece asigură supraviețuirea și perpetuarea speciei într-un mediu de viață particular; fără existența unei asemenea gene în structura
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
tabelul 16.3). Deleții intracatenare multiple conduc la sinteza unor hemoglobine incompatibile cu viața. Cele mai multe deleții condiționează sinteza unor molecule hemoglobinice instabile, cu afinitate crescută pentru oxigen și în consecință ineficiente pentru oxigenarea țesuturilor. Toate delețiile intragenice cunoscute afectează doar gena Hbβ. Nu se cunoaște cauza pentru care delețiile nu se produc și în interiorul genei Hbα. Este posibil ca o asemenea restricție să aibă semnificație adaptativ-evolutivă: delețiile în interiorul genei Hbα ar putea să aibă efecte letale în cursul vieții embrionare și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care delețiile nu se produc și în interiorul genei Hbα. Este posibil ca o asemenea restricție să aibă semnificație adaptativ-evolutivă: delețiile în interiorul genei Hbα ar putea să aibă efecte letale în cursul vieții embrionare și fetale, perioadă în care delețiile în gena Hbβ sunt mai puțin nocive. Hemoglobina Wayne constituie o excepție de la regula de mai sus, deoarece ea este cauzată de deleția unui singur nucleotid al codonului 139, de la capătul genei pentru catena α, catenă care are 141 de aminoacizi. Cadrul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fuziunea genică Hb δ-β le înlocuiește pe amândouă. În Hb Kenya, alinierea eronată între HbAγ și Hbβ conduce la un cross-over, cu apariția deleției în HbGγ, în Hbδ, precum și în Hbβ și formarea unui cromozom remaniat ce conține HbGγ și gena fuzionată HbAγ - β caracteristică Hb Kenya. Duplicația genică a fost mecanismul inițial prin care, în cursul a 600 de milioane de ani de evoluție s-au diferențiat catenele hemoglobinice la vertebrate (α, β, δ, γ, ε, ξ). Existența a două
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
nucleotide conduc la mutații frameshift. Asemenea mutații au fost evidențiate la terminalul catenei β. Hemoglobina Hb Tak este consecința duplicației dinucleotidului AC, ce urmează codonului 146. Hemoglobina Hb Cranston își are originea în duplicația dinucleotidului AG, după codonul 144 din gena pentru catena β, care, în mod normal, are 146 de codoni. Inserția a două nucleotide în cazul Hb Cranston și Hb Tak, reconstituie un cadru de citire normal, după poziția 146, ambele hemoglobine fiind alungite cu aceeași secvență de aminoacizi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
matriță de către reverstranscriptază, a unui ARNm normal, purtător al mesajului genetic pentru catena α- globinică, într-un sistem acelular de sinteză în vitro , cu marker radioactiv 3H - timidina. Monocatena radioactivă ADN este un cADN care, trecut în stare bicatenară, reprezintă gena pentru catena α a hemoglobinei. Monocatena poate fi utilizată pentru a forma un hibrid dublu-catenar cu secvența corespunzătoare a ADN celular ce reprezintă gena α-globinei, utilizând tehnica hibridizării moleculare „in situ” sau hibridare in vitro cu restricte ADN fixate ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
marker radioactiv 3H - timidina. Monocatena radioactivă ADN este un cADN care, trecut în stare bicatenară, reprezintă gena pentru catena α a hemoglobinei. Monocatena poate fi utilizată pentru a forma un hibrid dublu-catenar cu secvența corespunzătoare a ADN celular ce reprezintă gena α-globinei, utilizând tehnica hibridizării moleculare „in situ” sau hibridare in vitro cu restricte ADN fixate ca monocatene pe un filtru de nitroceluloză. Dacă gena α-globinei va fi deletată sau absentă din ADN celular, hibridizarea moleculară nu va avea loc. Pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fi utilizată pentru a forma un hibrid dublu-catenar cu secvența corespunzătoare a ADN celular ce reprezintă gena α-globinei, utilizând tehnica hibridizării moleculare „in situ” sau hibridare in vitro cu restricte ADN fixate ca monocatene pe un filtru de nitroceluloză. Dacă gena α-globinei va fi deletată sau absentă din ADN celular, hibridizarea moleculară nu va avea loc. Pe această cale se poate determina numărul de gene Hbα deletate. Sunt descrise fenotipuri distincte simptomatologic determinate de deleția uneia, a două, a trei și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
hemoglobinei și se asociază cu talasemia α, probabil datorită instabilității relative a ARNm pentru HbCoSp. Boala HbH este determinată de heterozigoția compusă pentru HbCoSp și deleția a două gene α (α-thal 1). La astfel de pacienți se găsește o singură genă Hbα, deoarece cromozomul cu HbCoSp codifică sinteza a numai 2-3% din hemoglobina anormală. β-talasemiile sunt hemoglobinopatii datorate unor condiții genetice anormale care au drept urmare o deficiență a sintezei Hbβ. Ele se clasifică în talasemii β+ și talasemii β0. În cazul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
stau la baza genezei α-talasemiilor. Anomalii structurale precum fuziunea δ-β din cadrul Hb Lepore care conduc la deleția genei β pot fi implicate în geneza deficiențelor apărute în catena β. În majoritatea cazurilor, secvența de aminoacizi a hemoglobinei specificată de o genă a β+-talasemiei este normală. Analiza ARNm purtător al mesajului pentru catene β din β-talasemii arată reducerea cantitativă a acestui mesager, ceea ce determină diminuarea sintezei acestor catene. Este posibil ca talasemia să fie produsă de o varietate de leziuni moleculare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
arată reducerea cantitativă a acestui mesager, ceea ce determină diminuarea sintezei acestor catene. Este posibil ca talasemia să fie produsă de o varietate de leziuni moleculare, printre care mutațiile care afectează transcrierea genei pentru catena β, prelucrarea ARNm transcris de pe această genă, rata de acumulare a β ARNm, în cursul maturării celulelor eritroide etc. Mutații în zonele pre- și post- codificatoare, ca și în interiorul secvenței codificatoare a genei pentru catena β pot produce β-talasemii. În cazul talasemiei β0 nu s-au identificat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]