6,925 matches
-
HER (human epidermal growth factor receptor), care include EGFR (HER1/ErbB1), HER2/neu/ErbB2, HER3/ErbB3 și HER4/ErbB4. Toți membrii familiei, mai puțin HER2 prezintă un domeniu intracelular tirozin kinazic. Fixarea liganzilor la nivelul domeniului extracelular al receptorului determină activarea acestuia, urmată de homodimerizare și fosforilarea domeniului intracelular tirozin kinazic. Astfel vor fi inițiate o serie de semnale intracelulare, inclusiv activarea căilor de semnalizare MAPK (mitogen activated protein kinase) și PI3K/AKT/mTOR. Aceste molecule modulează procese celulare precum proliferarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
familiei, mai puțin HER2 prezintă un domeniu intracelular tirozin kinazic. Fixarea liganzilor la nivelul domeniului extracelular al receptorului determină activarea acestuia, urmată de homodimerizare și fosforilarea domeniului intracelular tirozin kinazic. Astfel vor fi inițiate o serie de semnale intracelulare, inclusiv activarea căilor de semnalizare MAPK (mitogen activated protein kinase) și PI3K/AKT/mTOR. Aceste molecule modulează procese celulare precum proliferarea, diferențierea, supraviețuirea și adeziunea celulară. Supraexpresia TGF-α a fost raportată în țesuturile și liniile celulare de CHC, fiind un eveniment genetic
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
HGF, receptorul MET dimerizează și fosforilează proteinele Grb2 și Gab-1, care interacționează apoi cu membrii altor căi de semnalizare inclusiv PI3K, STAT, Grb2 fosfolipaza Cγ, rezultatul fiind transcripția unor gene cu rol important în mitogeneză, angiogeneză și morfogeneză. Mecanismele de activare patogenetică a căii HGF/c-MET includ secreția aberantă autocrină sau paracrină a ligandului, supraexpresia HGF și c-MET, mutații ale genei c-MET, activarea kinazei independentă de amplificarea genei c-MET. În CHC supraexpresia HGF (33%) și c-MET
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
rezultatul fiind transcripția unor gene cu rol important în mitogeneză, angiogeneză și morfogeneză. Mecanismele de activare patogenetică a căii HGF/c-MET includ secreția aberantă autocrină sau paracrină a ligandului, supraexpresia HGF și c-MET, mutații ale genei c-MET, activarea kinazei independentă de amplificarea genei c-MET. În CHC supraexpresia HGF (33%) și c-MET (20-48%) indusă prin mutații genice și duplicări, la care se adaugă anomaliile determinate de activarea căii HGF/c-MET, inițiază o cascadă de semnalizare care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
supraexpresia HGF și c-MET, mutații ale genei c-MET, activarea kinazei independentă de amplificarea genei c-MET. În CHC supraexpresia HGF (33%) și c-MET (20-48%) indusă prin mutații genice și duplicări, la care se adaugă anomaliile determinate de activarea căii HGF/c-MET, inițiază o cascadă de semnalizare care conduce la tranziția epitelialmezenchimală și creșterea potențialului proliferativ, migrator, invaziv și metastatic al celulelor tumorale. De asemenea, supraexpresia tisulară a c-MET delimitează un subgrup de CHC cu fenotip agresiv
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
matrix metaloproteinaze) [32]. Mai mult, prin interacțiunea căii JNK cu alte căi oncogenice cum ar fi Wnt/β-catenină facilitează progresia tumorală [33, 34]. Deși se consideră că în general JNK funcționează ca oncogenă, în unele cazuri promovează supresia tumorală prin activarea p53 și inducerea apoptozei [35, 36]. De asemenea, JNK modulează prin fosforilare și activitatea membrilor familiei Bcl-2 dovedind rolul în apoptoză [37]. Mecanismele prin calea de semnalizare JNK și c-Jun contribuie la hepatocarcinogeneză sunt încă neclare. Câteva studii au evidențiat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
heterozigozității (LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena TP53 Gena TP53 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13.1) și conține o regiune centrală ,,core” sau domeniul de legare la ADN cu rol în activarea transcripției, fiind o zonă țintă pentru majoritatea mutațiilor întâlnite în multe cancere umane. Proteina p53 îndeplinește în celulă multiple funcții cheie fiind implicată în controlul ciclului celular, în repararea erorilor de replicare a ADN, în instabilitatea genomică, angiogeneză și în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
viral în genomul celulei gazdă este urmată de apariția unor anomalii genomice (translocații, duplicații, recombinări etc.) în urma cărora gena TP53 poate fi deletată. Un alt aspect îl reprezintă efectele exercitate de proteina HBx care determină supresarea funcțiilor p53-dependente: apoptoza și activarea trancripțională [49, 50]. Analiza rolului TP53 în CHC asociat infecției VHC a arătat că CHC cu TP53 mutant au un potențial malign mult mai mare comparativ cu cele care conțin TP53 de tip ,,sălbatic”, astfel că mutațiile TP53 constituie un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cirotici dovedind astfel că SOCS1 acționează ca supresor tumoral [71]. În câteva cazuri de CHC care au răspuns la tratamentul estrogenic a fost găsită o expresie crescută a SOCS-2 și SOCS-3 indusă de estrogeni prin intermediul Erα, cel mai probabil prin activare transcripțională, acesta reprezentând un nou mecanism de reglare a estrogenilor prin acțiunea citokinelor [72]. RASSF1A/NORE1 Membri ai familiei RAS, proteinele RASSF (RAS - association domain family) îndeplinesc multiple funcții celulare. Prin interacțiuni cu diferite proteine intervin în reglarea unor procese
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
un nivel crescut al expresiei genelor care intervin în controlul ciclului celular ; G4 reprezintă un grup heterogen de tumori ce includ adenoame și carcinoame cu mutații TCF1 ; în G5 sunt incluse CHC asociate cu mutații ale β-cateninei care conduc la activarea căii Wnt, iar în G6 sunt incluse tumorile care prezintă noduli sateliți, activarea căii Wnt prin mutații ale β-cateninei și o pierdere a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
reprezintă un grup heterogen de tumori ce includ adenoame și carcinoame cu mutații TCF1 ; în G5 sunt incluse CHC asociate cu mutații ale β-cateninei care conduc la activarea căii Wnt, iar în G6 sunt incluse tumorile care prezintă noduli sateliți, activarea căii Wnt prin mutații ale β-cateninei și o pierdere a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale este mediată prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
factor) ce codifică o proteină proapoptotică [111]. Supraexpresia MiR-222 a fost evidențiată în CHC cu o frecvență cuprinsă între 50-95% în funcție de studiu. MiR-222 acționează împreună cu miR-221 ca supresori ai transcripției genelor PTEN și TIMP3 (codifică inhibitorul MMP-3), prin care induc activarea căii de semnalizare PI3K/Akt și creșterea capacității migratorii și invazive a celulelor tumorale. Astfel, în CHC miR-221 și miR-222 acționează ca oncogene care promovează creșterea celulelor tumorale, invazia, metastazarea și rezistența la apoptoză [112]. MiR-21 este microARN cu cel
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
liniile celulare de CHC, se asociază cu creșterea proliferării, migrării și invazivității celulelor tumorale. Supraexpresia persistentă a miR-21 în CHC reprezintă un mecanism prin care sunt inactivate efectele supresoare tumorale ale genei PTEN și asigură astfel supraviețuirea celulelor tumorale prin activarea căii de semnalizare PI3C/AKT. Rolul hormonilor sexuali, androgeni și estrogeni, în apariția CHC predominant la sexul masculin a fost dovedit printr-o serie de studii în care a fost observată o creștere a tumorigenicității în liniile celulare de CHC
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
care ar putea fi utilizați în folosul pacienților cu CHC. Rolul important al angiogenezei a fost dovedit prin câteva studii încă din stadiile incipiente ale hepatocarcinogenezei. Neoangiogeneza este inițiată prin destabilizarea microvascularizației preexistente prin hiperpermeabilitate vasculară, remodelarea matricei extracelulare și activarea celulelor endoteliale. Creșterea masei tumorale induce printr-un exces de factori pro-angiogenici activarea și proliferarea celulelor endoteliale care eliberează enzime ce lizează membrana bazală și migrează în locațiile unde vor forma prin asamblare noile vase de sânge. Concentrația plasmatică a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
angiogenezei a fost dovedit prin câteva studii încă din stadiile incipiente ale hepatocarcinogenezei. Neoangiogeneza este inițiată prin destabilizarea microvascularizației preexistente prin hiperpermeabilitate vasculară, remodelarea matricei extracelulare și activarea celulelor endoteliale. Creșterea masei tumorale induce printr-un exces de factori pro-angiogenici activarea și proliferarea celulelor endoteliale care eliberează enzime ce lizează membrana bazală și migrează în locațiile unde vor forma prin asamblare noile vase de sânge. Concentrația plasmatică a factorilor de creștere pro-angiogenici VEGF, Ang-2 și PDGF-B a fost găsită crescută la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
pacienții cu CHC comparativ cu pacienții cirotici. Alți factori angiogenici potențial implicați în cancerul hepatic sunt bFGF, TGF-α, TGF-β, HGF, EGF, IL-4, IL-6, IL-8 [115]. VEGF (vascular endothelial growth factor) prin legarea de receptorii specifici VEGFR 1, VEGFR 2 determină activarea unor căi de semnalizare cu rol în proliferarea, migrarea și invazia celulelor endoteliale. Adițional, VEGF poate funcționa și ca citokină exercitând efecte directe asupra celulelor stelate hepatice, celulelor Kupffer și hepatocitelor și mediază modificările de la nivelul membranei bazale vasculare și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
leziuni hepatocitare. Factorii de transcripție nucleari κB sunt implicați în reglarea răspunsului imun adaptativ, a inflamației și a supraviețuirii celulare. Familia NF-κB cuprinde cinci membrii p65(RelA), p50/ NF-κB1, c-Rel, RelB, p52/NF-κB2 care sunt asamblați prin homodimerizare și heterodimerizare. Activarea membrilor NF-κB de către un număr mare de stimuli proinflamatori precum virusurile hepatitice și acizii grași liberi, este realizată în special prin fosforilarea kinazelor IKB (IκK) și degradarea inhibitorilor κB (IκB). Printre activatori se numără lipozaharide (LPS), ADN și ARN viral
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
IκB). Printre activatori se numără lipozaharide (LPS), ADN și ARN viral și bacterian care stimulează receptorii Toll-like (TLRs), citokinele inflamatorii cum sunt TNF-α și interleukina 1 (IL-1). Odată activați dimerii NF-κB stimulează transcripția genelor ce codifică citokine și factori anti-apoptotici. Activarea căii STAT3, care în celulele nestimulate rămâne inactivă, se realizează prin fosforilarea indusă de citokine și factorii de creștere produși la nivelul micromediului tumoral și se asociază în CHC cu un fenotip agresiv și cu un prognostic nefavorabil [129]. Activarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Activarea căii STAT3, care în celulele nestimulate rămâne inactivă, se realizează prin fosforilarea indusă de citokine și factorii de creștere produși la nivelul micromediului tumoral și se asociază în CHC cu un fenotip agresiv și cu un prognostic nefavorabil [129]. Activarea căii NF-κB este un eveniment care apare frecvent în stadiile timpurii ale cancerului hepatic de etiologie virală și non-virală. În CHC asociat infecției cu VHB, activarea căii NF-κB este realizată de către proteina HBx prin intermediul kinazelor TBK1 (TANK -binding kinase 1
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
se asociază în CHC cu un fenotip agresiv și cu un prognostic nefavorabil [129]. Activarea căii NF-κB este un eveniment care apare frecvent în stadiile timpurii ale cancerului hepatic de etiologie virală și non-virală. În CHC asociat infecției cu VHB, activarea căii NF-κB este realizată de către proteina HBx prin intermediul kinazelor TBK1 (TANK -binding kinase 1), care activate promovează progresia tumorală prin efecte proliferative, anti-apoptotice și de migrare a celulelor tumorale. Activarea NFκB a fost descrisă și în liniile celulare infectate cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
etiologie virală și non-virală. În CHC asociat infecției cu VHB, activarea căii NF-κB este realizată de către proteina HBx prin intermediul kinazelor TBK1 (TANK -binding kinase 1), care activate promovează progresia tumorală prin efecte proliferative, anti-apoptotice și de migrare a celulelor tumorale. Activarea NFκB a fost descrisă și în liniile celulare infectate cu VHC. Mulți pacienți au prezentat în stadiile avansate ale bolii hepatice niveluri crescute de lipozaharide care contribuie la activarea acestei căi. Activarea NF-κB în boala hepatică nu este restricționată doar
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
tumorală prin efecte proliferative, anti-apoptotice și de migrare a celulelor tumorale. Activarea NFκB a fost descrisă și în liniile celulare infectate cu VHC. Mulți pacienți au prezentat în stadiile avansate ale bolii hepatice niveluri crescute de lipozaharide care contribuie la activarea acestei căi. Activarea NF-κB în boala hepatică nu este restricționată doar la hepatocite, ci afectează și alte compartimente celulare incluzând macrofagele, celulele stem hepatice și miofibroblaștii hepatici, care se consideră că au origine în celulele stem hepatice. Numeroase studii susțin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
proliferative, anti-apoptotice și de migrare a celulelor tumorale. Activarea NFκB a fost descrisă și în liniile celulare infectate cu VHC. Mulți pacienți au prezentat în stadiile avansate ale bolii hepatice niveluri crescute de lipozaharide care contribuie la activarea acestei căi. Activarea NF-κB în boala hepatică nu este restricționată doar la hepatocite, ci afectează și alte compartimente celulare incluzând macrofagele, celulele stem hepatice și miofibroblaștii hepatici, care se consideră că au origine în celulele stem hepatice. Numeroase studii susțin ipoteza că inflamația
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
o dereglare a homeostaziei MEC caracterizată prin producție excesivă de MEC în paralel cu reducerea turnoverului acesteia și anomalii ale depunerilor de colagen. La acestea se adaugă o creștere a nivelului factorilor de creștere (TGF-β1, EGF sau bFGF) care inițiază activarea sistemului integrinelor, dintre care integrinele α1β1 și α2β1 sunt asociate cu progresia și invazia tumorală în CHC [134]. Creșterea tumorală determină modificarea arhitecturii hepatice prin intervenția MMP (matrix metalloproteinases) care distrug membrana bazală și facilitează invazia tumorală. În CHC a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
expresia anormală a CLDN în mai multe tipuri de cancere, inclusiv în CHC. CLDN1 (Claudin-1), un membru al acestei familii, are rol în procesul de TEM din CHC prin intermediul căii de semnalizare c-Abl/RAS/RAF1/ERK1/2. Supraexpresia CLDN1 induce activarea factorilor de transcripție Slug și Zeb1 care determină represarea E-caderinei și β-cateninei concomitent cu creșterea expresiei N-caderinei și Vimentinei, scăderea adeziunii celulare și creșterea motilității celulelor tumorale. Aceste observații sugerează utilitatea CLDN1 ca biomarker pentru identificarea metastazelor din CHC [135
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]