11,436 matches
-
fiecare celulă are specializarea sa structural funcțională, celulele embrionului evoluează concertant, împreună, asigurându-se astfel la finalul embriogenezei edificarea normală a unui organism pluricelular. În stadiile timpurii ale embriogenezei când celulele, deși determinate, nu sunt încă diferențiate structural-funcțional, ritmul diviziunii celulare este intens, asigurându-se astfel multiplicarea celulelor și creșterea embrionului. Acesta devine făt, când toate organele s-au format complet. Între celulele sale se stabilesc interdependențe structural-funcționale. Rezultă un sistem complex ce se comportă ca o unitate structural-funcțională - organismul ființei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
creșterea embrionului. Acesta devine făt, când toate organele s-au format complet. Între celulele sale se stabilesc interdependențe structural-funcționale. Rezultă un sistem complex ce se comportă ca o unitate structural-funcțională - organismul ființei umane. Fenomen extrem de complex prin el însuși, diviziunea celulară este supusă unui strict reglaj genetic, parte esențială a programului genetic al oricărui viețuitor. Pe baza defectului genetic declanșator, neoplaziile au fost clasificate în patru grupe principale: 1. sporadice; 2. cu grupare familială; 3. cu o cauză genetică cunoscută; 4
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vârsta timpurie a declanșării neoplaziilor multiple și segregarea apariției lor la descendenți, în manieră mendeliană. Există tumori care apar la indivizii cu particularități citogenetice distincte, denumite generic „sindromul de rupere cromozomală”, manifestat prin fragilități cromozomale crescute, observate și în culturi celulare la persoanele cu Xeroderma pigmentosum și Ataxia telangiectazia care au un risc crescut de neoplazie. Au existat numeroase discuții referitoare la natura ereditară a maladiei canceroase. Probabilitatea apariției unui proces neoplazic nu se supune însă regulilor generale de transmitere de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fiind rezultatul unei mutații somatice, are atributul trăsăturilor ereditare, deoarece caracterul malign se transmite în succesiunea generațiilor de celule tumorale. Mutația protooncogenelor determină activarea acestora la nivel amplificat de funcționare, amplificare care condiționează conversia protooncogenei structural normală într-o oncogenă celulară activă. Inactivarea prin mutație a genelor de supresie a creșterii tumorale conferă celulelor capacitatea de proliferare autonomă, anarhică, necontrolată. Mutația genelor „de stabilitate genomică” face ineficient sistemul de reparare restituțională a leziunilor induse în ADN, sub acțiunea diferiților factori mutageni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de proliferare autonomă, anarhică, necontrolată. Mutația genelor „de stabilitate genomică” face ineficient sistemul de reparare restituțională a leziunilor induse în ADN, sub acțiunea diferiților factori mutageni/carcinogeni. Apar astfel mii de leziuni stabile în ADN, care sunt transmise în descendență celulară. Ele pot afecta și genele implicate în controlul proliferării celulare. Mutația acestor trei tipuri de gene poate avea loc în celulele somatice generând neoplazii cu caracter neereditar, netransmisibile la urmași, sau poate avea loc în linia germinală și, în acest
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
face ineficient sistemul de reparare restituțională a leziunilor induse în ADN, sub acțiunea diferiților factori mutageni/carcinogeni. Apar astfel mii de leziuni stabile în ADN, care sunt transmise în descendență celulară. Ele pot afecta și genele implicate în controlul proliferării celulare. Mutația acestor trei tipuri de gene poate avea loc în celulele somatice generând neoplazii cu caracter neereditar, netransmisibile la urmași, sau poate avea loc în linia germinală și, în acest caz, neoplazia dobândește caracter ereditar; ea se poate transmite în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
evidențiate și în cercetările lui Imreh și colaboratorii (1994) efectuate pe linii microcelulare hibride realizate din fibrosarcomul A9 de șoarece și care conțineau cromozomul uman 3 complet sau parțial deletat. Aceste microcelule au fost inoculate în șoareci SCID. Examinând linii celulare derivate din tumori, cu ajutorul tehnicii FISH și prin tehnica PCR pentru identificarea markerilor pierduți, autorii au constatat că în tumorile din șoarecii SCID, apărute după inocularea a 105 celule care au fost pasate in vivo are loc pierderea regulată a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fie ea și în scop medical. Răspunsul individual la acțiunea agenților carcinogeni care produc leziuni ale macromoleculei ADN este condiționat genetic și, în consecință, diferă de la un individ la altul. În cursul vieții individului uman se desfășoară aproximativ 1016 diviziuni celulare. Considerând rata mutației spontane de 1 la 106 diviziuni celulare, rezultă că în cursul vieții individuale apar multiple posibilități de producere și acumulare a mutațiilor. Astfel se explică corelația pozitivă între frecvența neoplaziilor și vârsta înaintată a individului. În celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
agenților carcinogeni care produc leziuni ale macromoleculei ADN este condiționat genetic și, în consecință, diferă de la un individ la altul. În cursul vieții individului uman se desfășoară aproximativ 1016 diviziuni celulare. Considerând rata mutației spontane de 1 la 106 diviziuni celulare, rezultă că în cursul vieții individuale apar multiple posibilități de producere și acumulare a mutațiilor. Astfel se explică corelația pozitivă între frecvența neoplaziilor și vârsta înaintată a individului. În celulele transformate malign, după ce au depășit barierele proceselor reparatorii și imunogenetice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
înaintată a individului. În celulele transformate malign, după ce au depășit barierele proceselor reparatorii și imunogenetice, precum și rigorile presiunilor selective care elimină cele mai multe dintre celulele în care s-a produs primul eveniment mutațional, rata mutațiilor se corelează pozitiv cu rata diviziunii celulare, fiind, în consecință, mult mai mare decât în celulele normale. Această concluzie se bazează pe constatarea că în cultură, fibroblastele normale de hamster chinezesc au nevoie de un an pentru a dobândi, prin mutații și prin amplificarea genei dihidrofolatreductazei, o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
neoplaziilor ar fi fost mult mai mare și ar fi pus în pericol existența unui număr mult mai mare de indivizi și prin aceasta, a speciei în întregul său. Neoplazia reprezintă o condiție foarte complexă, legată fundamental de mecanismele diviziunii celulare și ale apoptozei, și având la bază un set de anomalii genetice. În lucrarea sa intitulată „The Origin of Malignant Tumors”, apărută în anul 1929, în editura Williams & Wilkins, din Baltimore (SUA), zoologul german, de origine italiană, Theodore Boveri - cel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomului uman 4 în supresia malignizării (Evans și colab., 1982) și a cromozomului uman 1 în supresia independenței de substratul de ancorare și angiogeneză (Rastinejad și colab., 1989; Stoler și Bouk, 1985). Pierderea cromozomilor 3 și 15 umani din hibrizii celulari somatici om-hamster sirian se corelează cu reexpresia tumorigenezei induse de oncogenele V-Ha-ras și V-myc (Oshimura și colab., 1985). Pierderea cromozomului uman 11 se asociază cu tumorigeneza în hibrizii celulelor HeLa × fibroblaste diploide umane, după cum prezența cromozomului 1 este implicată în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
numeroase tipuri de neoplazii: monosomia 22 asociată cu meningiom; translocația t (11; 22), în sarcomul Ewing; amplificare genică a oncogenei N-myc exprimată prin dubluminusculi (DM) și regiuni omogen colorate (HSR), în neuroblastom; deleții interstițiale și terminale, în țesuturi și linii celulare stabilizate, provenite din tumori precum cele care implică 1p32 - p36, în neuroblastom, 3p14-23, în carcinomul pulmonar cu celule mici și adenocarcinom pulmonar; 11p13, în tumora Wilms; 13q14, în retinoblastom. Amplificarea ADN se realizează la nivelul unui anumit locus cromozomal prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1). Amplificarea unor secvențe endogene este indusă prin selecția celulelor pentru rezistență la anumiți agenți cu efect mutagen sau carcinogen sau cu efect citostatic. Astfel, methotrexatul (mtx) blochează metabolismul folatului, un precursor în sinteza bazelor azotate din nucleotidele ADN. Liniile celulare de ovar de hamster chinezesc (CHO) supuse unor concentrații progresiv ridicate de mtx, devin rezistente la acest medicament citostatic, prin mutații care modifică activitatea enzimei dihidrofolatreductază (DHFR). Ca alternativă la modificarea activității enzimatice DHFR se înregistrează o creștere a cantității
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în celulă, prin amplificarea numărului de gene structurale dhfr. Amplificarea are loc cu o frecvență mai mare decât frecvența cu care apar mutațiile punctiforme în secvența genei dhfr care este între 10-4 și 10-6. Numărul de gene dhfr în linia celulară CHO care a dobândit rezistență la mtx variază între 40 și 400 (Schimle, citat în Lewin, 2000), depinzând de stringența selecției și tipul individual de linie CHO. Liniile celulare rezistente la methotrexat desemnate mtxr se grupează în două clase în raport cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este între 10-4 și 10-6. Numărul de gene dhfr în linia celulară CHO care a dobândit rezistență la mtx variază între 40 și 400 (Schimle, citat în Lewin, 2000), depinzând de stringența selecției și tipul individual de linie CHO. Liniile celulare rezistente la methotrexat desemnate mtxr se grupează în două clase în raport cu presiunea selectivă determinată de nivele înalte de activitate DHFR, revelată prin creștere în absența methotrexatului. O clasă este reprezentată de liniile stabile în care genele amplificate sunt reținute, deoarece
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de gena dhfr, acest locus apărând sub forma unei regiuni omogen colorată (HSR) în bandarea cromozomală G (fig. 17.1B). De regulă, cromozomul omolog reține unica copie normală a genei dhfr. Cea de a doua clasă este reprezentată de liniile celulare instabile, din care genele amplificate sunt parțial pierdute atunci când presiunea selectivă este relaxată, în acest caz copiile amplificate ale genei dhfr fiind în ipostaza lor extracromozomală ca DM. Toate aceste date reprezintă argumente incontestabile pentru admiterea existenței unei baze ereditare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care genele amplificate sunt parțial pierdute atunci când presiunea selectivă este relaxată, în acest caz copiile amplificate ale genei dhfr fiind în ipostaza lor extracromozomală ca DM. Toate aceste date reprezintă argumente incontestabile pentru admiterea existenței unei baze ereditare a malignizării celulare. O descoperire de mare importanță în înțelegerea naturii cancerului a fost aceea că elementul central în malignizare este dereglarea funcționării protooncogenelor. Figura 17.1. Amplificarea ADN și transformarea malignă: A. Mecanismul amplificării ADN și interconversia DM ' HSR (modificat din Cooper
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din Cooper, 1995); B. Cariotip de hamster chinezesc în bandare G : sus - cromozomi din linia ceulară CHO de tip normal (sălbatic); jos - alungirea unuia dintre cromozomi prin apariția unei HSR la nivelul unei benzi G pozitive (întunecate), într-o linie celulară rezistentă stabil la methotrexat (mtxr); C. Gene dhfr amplificate extracromozomal sub forma a numeroase structuri DM (săgeți) distribuite randomizat printre cromozomii metafazici de dimensiuni normale (B și C, după Robert Schimke - din Lewin, 2000). Protooncogenele sunt gene esențiale ale genomului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
forma a numeroase structuri DM (săgeți) distribuite randomizat printre cromozomii metafazici de dimensiuni normale (B și C, după Robert Schimke - din Lewin, 2000). Protooncogenele sunt gene esențiale ale genomului eucariot care, prin produșii lor proteinici, asigură reglarea normală a ciclului celular, a diviziunii celulare și a citodiferențierii, exprimându-se activ pe o durată limitată în cursul ontogenezei și anume în perioada dezvoltării embrionare și a dezvoltării timpurii a mamiferelor, incluzând specia umană (Slaman și Cline, 1984), asigurând reglarea proliferării celulare normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
structuri DM (săgeți) distribuite randomizat printre cromozomii metafazici de dimensiuni normale (B și C, după Robert Schimke - din Lewin, 2000). Protooncogenele sunt gene esențiale ale genomului eucariot care, prin produșii lor proteinici, asigură reglarea normală a ciclului celular, a diviziunii celulare și a citodiferențierii, exprimându-se activ pe o durată limitată în cursul ontogenezei și anume în perioada dezvoltării embrionare și a dezvoltării timpurii a mamiferelor, incluzând specia umană (Slaman și Cline, 1984), asigurând reglarea proliferării celulare normale (Stiles, 1985; Goustin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclului celular, a diviziunii celulare și a citodiferențierii, exprimându-se activ pe o durată limitată în cursul ontogenezei și anume în perioada dezvoltării embrionare și a dezvoltării timpurii a mamiferelor, incluzând specia umană (Slaman și Cline, 1984), asigurând reglarea proliferării celulare normale (Stiles, 1985; Goustin și colab., 1986), după care ele sunt silențiate sau sunt menținute la un nivel bazal, minim de transcriere genică. Când, datorită unor mecanisme specifice de reactivare, protooncogenele redevin active, în cursul vieții postnatale, ele sunt convertite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1985; Goustin și colab., 1986), după care ele sunt silențiate sau sunt menținute la un nivel bazal, minim de transcriere genică. Când, datorită unor mecanisme specifice de reactivare, protooncogenele redevin active, în cursul vieții postnatale, ele sunt convertite în oncogene celulare prin a căror activitate conduc la instalarea stării de transformare malignă a celulelor. Din „gene ale vieții” care asigură controlul proliferării celulare și al citodiferențierii, protooncogenele devin „gene ale morții”. Protooncogenele au fost bine conservate în cursul evoluției de peste 600
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
datorită unor mecanisme specifice de reactivare, protooncogenele redevin active, în cursul vieții postnatale, ele sunt convertite în oncogene celulare prin a căror activitate conduc la instalarea stării de transformare malignă a celulelor. Din „gene ale vieții” care asigură controlul proliferării celulare și al citodiferențierii, protooncogenele devin „gene ale morții”. Protooncogenele au fost bine conservate în cursul evoluției de peste 600 de milioane de ani a eucariotelor, prezentând o remarcabilă omologie de secvență și de funcție la specii aflate pe diferite trepte ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de funcție la specii aflate pe diferite trepte ale scării filogenetice, de la drojdia de bere (Saccharomyces cerevisiae) și viermele nematod Caenorhabditis elegans și până la specia umană (Homo sapiens). Protooncogenele au funcții complexe și diverse. Ele codifică pentru componente ale sistemului celular de transducție a semnalelor, pentru factori de creștere și receptori pentru factori de creștere, transductori intracelulari și pentru factori nucleari de transcriere (TF). Activarea protooncogenelor se realizează prin mutație genică, amplificare genică și dereglarea expresiei genice a acestora. Schimbările în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]