41,505 matches
-
de 4 -5 ori) și prin hipertrofierea (8) celulelor beta pancreatice. - La șobolanul obez nediabetic Zucker Fatty, masa beta celulară crește de 4 ori între a 6-a și a 12-a săptămână de viață ca răspuns la rezistența la insulină (115). - Date morfometrice au evidentiat la șoarece o corelație strânsă între masa beta celulară și greutatea corporală (11). - La șobolanul gestant masa beta celulară este aproape dublă la sfârșitul sarcinii și scade progresiv după naștere ajungând la valori normale 10
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
11). - La șobolanul gestant masa beta celulară este aproape dublă la sfârșitul sarcinii și scade progresiv după naștere ajungând la valori normale 10 zile postpartum (133). Aceste studii evidențiază existența unei corelații strânse între masa beta celulară și nevoia de insulină care variază în funcție de greutatea corporală, gradul de obezitate și rezistența la insulină. Modificările masei beta celulare, într-un sens sau altul, ilustrează plasticitatea pancreasului endocrin. Atât carența cât și excesul de insulină, neadecvate nevoilor, ar putea constitui situații critice pentru
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
sarcinii și scade progresiv după naștere ajungând la valori normale 10 zile postpartum (133). Aceste studii evidențiază existența unei corelații strânse între masa beta celulară și nevoia de insulină care variază în funcție de greutatea corporală, gradul de obezitate și rezistența la insulină. Modificările masei beta celulare, într-un sens sau altul, ilustrează plasticitatea pancreasului endocrin. Atât carența cât și excesul de insulină, neadecvate nevoilor, ar putea constitui situații critice pentru supraviețuirea organismelor. Probabil că aceasta a determinat, în perspectiva evoluției, diferențierea unor
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
strânse între masa beta celulară și nevoia de insulină care variază în funcție de greutatea corporală, gradul de obezitate și rezistența la insulină. Modificările masei beta celulare, într-un sens sau altul, ilustrează plasticitatea pancreasului endocrin. Atât carența cât și excesul de insulină, neadecvate nevoilor, ar putea constitui situații critice pentru supraviețuirea organismelor. Probabil că aceasta a determinat, în perspectiva evoluției, diferențierea unor structuri care au făcut ca celula beta pancreatică să poată răspunde atât la semnale care-i stimulează replicarea cât și
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
modificari importante ale masei beta celulare. 5.2. Creșterea masei beta celulare Masa beta celulară poate crește prin hipertrofia celulelor beta sau prin creșterea (hiperplazie) lor numerică. Hipertrofia celulelor beta este un mecanism de adaptare rapid la nevoile crescute pentru insulină. Date experimentale obținute pe șobolani ZDF (Zucker Diabetic Fatty) sugerează că celulele hipertrofiate sunt mai vulnerabile la apoptoză deoarece hipertrofia celulară implică oprirea celulelor în faza G1 a ciclului celular (11). Hiperplazia beta-celulară poate fi indusă prin două mecanisme: neogeneza
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
platformă permisivă pentru proliferarea indusă de factorii de creștere. Se consideră că activarea IRS și transductia semnalului via PI3-K este esențială pentru mitogeneza beta celulară indusă de glucoză. Între ceilalți factori implicați în reglarea masei beta celulare sunt mai importanți insulina, IGF-1 și IGF-2, hormonul de creștere (GH), prolactina (PRL), hormonul lactogen placentar (PL), leptina, glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Insulina stimulează diviziunea celulară a insulelor și celulelor ductale pancreatice. Efectul de stimulare al multiplicării celulelor betapancreatice este dependent de nivele crescute ale
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
PI3-K este esențială pentru mitogeneza beta celulară indusă de glucoză. Între ceilalți factori implicați în reglarea masei beta celulare sunt mai importanți insulina, IGF-1 și IGF-2, hormonul de creștere (GH), prolactina (PRL), hormonul lactogen placentar (PL), leptina, glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Insulina stimulează diviziunea celulară a insulelor și celulelor ductale pancreatice. Efectul de stimulare al multiplicării celulelor betapancreatice este dependent de nivele crescute ale glicemiei. Hiperinsulinemia asociată la hipoglicemie nu stimulează ci, dimpotrivă, suprimă replicarea celulelor beta pancreatice (75). La șoareci lipsa
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
diviziunea celulară a insulelor și celulelor ductale pancreatice. Efectul de stimulare al multiplicării celulelor betapancreatice este dependent de nivele crescute ale glicemiei. Hiperinsulinemia asociată la hipoglicemie nu stimulează ci, dimpotrivă, suprimă replicarea celulelor beta pancreatice (75). La șoareci lipsa receptorului insulinei sau a proteinelor IRS-1 sau IRS-2 (defecte induse experimental prin tehnici de inginerie genetică) s-a însoțit de rezistență la insulină. In cazul lipsei IRS-1, rezistența la insulină a putut fi compensată prin creșterea masei beta celulare. Lipsa IRS-2 a
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
glicemiei. Hiperinsulinemia asociată la hipoglicemie nu stimulează ci, dimpotrivă, suprimă replicarea celulelor beta pancreatice (75). La șoareci lipsa receptorului insulinei sau a proteinelor IRS-1 sau IRS-2 (defecte induse experimental prin tehnici de inginerie genetică) s-a însoțit de rezistență la insulină. In cazul lipsei IRS-1, rezistența la insulină a putut fi compensată prin creșterea masei beta celulare. Lipsa IRS-2 a fost însă însoțită de reducerea importantă a masei beta celulare și instalarea diabetului zaharat. IRS-2 este o proteină intracelulară care, la
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
ci, dimpotrivă, suprimă replicarea celulelor beta pancreatice (75). La șoareci lipsa receptorului insulinei sau a proteinelor IRS-1 sau IRS-2 (defecte induse experimental prin tehnici de inginerie genetică) s-a însoțit de rezistență la insulină. In cazul lipsei IRS-1, rezistența la insulină a putut fi compensată prin creșterea masei beta celulare. Lipsa IRS-2 a fost însă însoțită de reducerea importantă a masei beta celulare și instalarea diabetului zaharat. IRS-2 este o proteină intracelulară care, la nivelul celulei beta pancreatice, funcționează ca un
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
reducerea importantă a masei beta celulare și instalarea diabetului zaharat. IRS-2 este o proteină intracelulară care, la nivelul celulei beta pancreatice, funcționează ca un „nod” comun pe calea transmiterii semnalului de activare a mitogenezei celulelor beta atât de la nivelul receptorului insulinei cât și al receptorului IGF-1. Este posibil astfel ca efectele de proliferare beta celulară produse prin intermediul activării IRS-2 să fie datorate IGF-1 și nu insulinei. Oricum efectul de stimulare a replicării celulelor beta, realizat prin stimularea receptorilor insulinei sau IGF-1
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
comun pe calea transmiterii semnalului de activare a mitogenezei celulelor beta atât de la nivelul receptorului insulinei cât și al receptorului IGF-1. Este posibil astfel ca efectele de proliferare beta celulară produse prin intermediul activării IRS-2 să fie datorate IGF-1 și nu insulinei. Oricum efectul de stimulare a replicării celulelor beta, realizat prin stimularea receptorilor insulinei sau IGF-1 necesită funcționarea normală a IRS-2 (79, 168). GH, PRL si PL sunt cei mai puternici factori de creștere, identificați până în prezent, pentru celulele beta pancreatice
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
nivelul receptorului insulinei cât și al receptorului IGF-1. Este posibil astfel ca efectele de proliferare beta celulară produse prin intermediul activării IRS-2 să fie datorate IGF-1 și nu insulinei. Oricum efectul de stimulare a replicării celulelor beta, realizat prin stimularea receptorilor insulinei sau IGF-1 necesită funcționarea normală a IRS-2 (79, 168). GH, PRL si PL sunt cei mai puternici factori de creștere, identificați până în prezent, pentru celulele beta pancreatice (108, 150). Ei stimulează pe de o parte mitogeneza celulelor beta pancreatice iar
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
IRS-2 (79, 168). GH, PRL si PL sunt cei mai puternici factori de creștere, identificați până în prezent, pentru celulele beta pancreatice (108, 150). Ei stimulează pe de o parte mitogeneza celulelor beta pancreatice iar pe de alta parte stimulează producția insulinei în celulele beta pancreatice (25) prin activarea transcripției PDX-1 (sau IPF 1: Insulin Promoter Factor -1). Aceste efecte sunt mediate prin receptorii GH (GHr), PRL (PRLr) exprimați la nivelul celulelor beta pancreatice. GHr și PRLr au capacitatea de a activa
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
fosforilare) proteinele STAT sunt translocate la nucleu unde, prin legarea de secvențe specifice ale ADN, activează transcripția. Din familia proteinelor STAT, activarea STAT-5 s-a dovedit a fi esențială pentru efectul mitogen al GH si PRL asupra celulelor producătoare de insulină. Între altele, STAT-5 este implicată în moartea și supraviețuirea celulară. Deficiența STAT-5 crește susceptibilitatea celulelor pentru apoptoză (108). În cursul sarcinii nivelul sanguin al GH, PRL, crește considerabil. Pe de altă parte, expresia mRNA al receptorului GH și PRL este
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
nivelul sanguin al GH, PRL, crește considerabil. Pe de altă parte, expresia mRNA al receptorului GH și PRL este de asemenea marcat crescută la nivelul insulelor pancreatice ale șobolanilor gestanți (103). În acest fel efectul de creștere al rezistenței la insulină este însoțit de efectul mitogen asupra celulelor beta pancreatice care permite adaptarea (remodelarea) masei beta celulare în raport cu nevoile crescute de insulină. Efectul GH și al PRL asupra insulelor umane adulte este mult mai puțin evident decât asupra insulelor de șobolan
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
marcat crescută la nivelul insulelor pancreatice ale șobolanilor gestanți (103). În acest fel efectul de creștere al rezistenței la insulină este însoțit de efectul mitogen asupra celulelor beta pancreatice care permite adaptarea (remodelarea) masei beta celulare în raport cu nevoile crescute de insulină. Efectul GH și al PRL asupra insulelor umane adulte este mult mai puțin evident decât asupra insulelor de șobolan, probabil datorită expresiei reduse a receptorilor GH și PRL la nivelul insulelor umane. Aceasta observație reflectă importanța efectului acestor hormoni asupra
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
și la om (25). O explicație posibilă ar fi aceea că expresia redusă a receptorilor pentru GH determină un efect mitogenic redus al GH la nivelul celulelor beta pancreatice și implicit o diminuare a capacității de adaptare a secreției de insulină la rezistența la insulină indusă prin efectul „periferic” al GH. IGF-1 exercită un important efect de inducere a mitogenezei celulelor betapancreatice. Acest efect este glucozo-dependent, manifestându-se în condițiile unui nivel al glicemiei între 108 si 324 mg/dl. La
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
O explicație posibilă ar fi aceea că expresia redusă a receptorilor pentru GH determină un efect mitogenic redus al GH la nivelul celulelor beta pancreatice și implicit o diminuare a capacității de adaptare a secreției de insulină la rezistența la insulină indusă prin efectul „periferic” al GH. IGF-1 exercită un important efect de inducere a mitogenezei celulelor betapancreatice. Acest efect este glucozo-dependent, manifestându-se în condițiile unui nivel al glicemiei între 108 si 324 mg/dl. La concentrații ale glucozei peste
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
și cel al GH se exercită pe căi diferite ale semnalizării celulare astfel că asocierea IGF-1 cu GH este sinergică producând o creștere marcată a proliferării celulelor beta. Leptina, prin intermediul receptorilor săi, exprimați la nivelul celulelor beta pancreatice, inhibă eliberarea insulinei. Pe de alta parte, leptina inhibă apoptoza celulelor beta pancreatice indusă de acizii grasi liberi (156). GLP-1 stimulează diferențierea celulelor stem insulare în celule endocrine și proliferarea celulelor beta pancreatice (15). Infuzii prelungite de GLP-1 sau ale analogului său cu
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
s-a observat hipertrofia celulelor beta) ceea ce a produs o ameliorare dramatică a toleranței la glucoză (112). Șobolanii hiperglicemici după tratament cu streptozotocin prezintă o creștere a expresiei PC1 și PC2 (PC de la prohormone converting enzyme: produc conversia proinsulinei la insulină și a proglucagonului la glucagon și glucagon-like peptide 1) în celulele α-insulare ceea ce duce la creșterea producției de glucagon-like (GLP-1) peptide 1 care stimulează replicarea celulelor beta pancreatice restante (36). Descoperiri recente (31) implică semnalizarea celulară prin intermediul receptorilor FGF (fibroblast
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
semnalizare implică interacțiunea între liganzi solubili din familia factorilor de creștere ai fibroblaștilor și domeniul extracelular al unor receptori specifici - Receptorii factorilor de creștere ai fibroblaștilor. Acești receptori aparțin familiei de receptori tirozin kinazici (la aceeași familie aparțin și receptorii insulinei, IGF, GH) și sunt exprimați la suprafața celulelor beta pancreatice. Șoarecii transgenici, la care s-a indus prin manipulare genetică un blocaj pe calea semnalizării prin receptorul FGF, au dezvoltat diabet începând cu a 15-a săptămână de viață. La
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
receptorului FGF: - defectul de expresie a GLUT 2 la nivelul celulei beta (șoarecele mutant lipsit de GLUT 2 prezintă deteriorarea primei faze a răspunsului insulinosecretor și dezvoltă diabet). - reducerea expresiei protein convertazelor 1 si 3 ceea ce perturbă procesarea proinsulinei la insulină și duce la acumularea proinsulinei în celula beta. - reducerea numărului de celule beta. Aceasta sugerează că semnalizarea pe calea receptorului FGF este necesară pentru răspunsul de proliferare a celulelor beta în condițiile hiperglicemiei. În concluzie semnalizarea receptorului FGF este necesară
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
renală a șoarecilor insulino-rezistenți normoglicemici prezintă o creștere a activității mitotice și a masei insulare similară și paralelă cu cea a pancreasului endogen (37). Pornind de la aceste date, Flier și colab. sugerează prezența în circulație, în stările de rezistență la insulină, a unui factor de creștere a insulelor pancreatice. Prezența hiperplaziei insulare a fost semnalată, în cazul unor modele de diabet experimental la rozătoare, înainte ca hiperglicemia să poată fi detectată, atât la animale obeze cât și neobeze, sugerând că factorul
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
poată fi detectată, atât la animale obeze cât și neobeze, sugerând că factorul (ipotetic) circulant de creștere al insulelor pancreatice ar putea acționa independent de hiperglicemie și obezitate. La șoarecii la care s-a creat o stare de rezistență la insulină cu specificitate tisulară prin inactivarea expresiei genei pentru receptorul insulinei exclusiv în anumite țesuturi sau organe, efectul acesteia asupra insulelor pancreatice este diferit in functie de sediul rezistenței la insulină. Astfel, șoarecele lipsit de receptori ai insulinei exclusiv la nivelul
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]