30,010 matches
-
mismatch repair genes: MMR) au rol în menținerea fidelității replicării ADN și a stabilității genice, deficiența lor conferind un fenotip mutator susceptibil pentru dezvoltarea cancerului [49]. S-a evidențiat că haplotipurile MGMT, MSH6, PMS2, PMS2L3 și TP73 se corelează cu cancerul pancreatic, iar haplotipul MSH6, varianta genică G39E are un efect protector față de CP[50]. Calea recombinării omoloage (HR) Este implicată în repararea rupturilor dublu catenare de ADN, principalii reprezentanți fiind XRCC2 și XRCC3. S-a demonstrat existența unei corelații a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
IL-1β [54]. Polimorfismele mononucleotidice EGF, TGF-β și TNF-α Factorul epidermal de creștere (EGF), factorul de transformare a creșterii beta (TGF-β) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) au un rol important ca factori de creștere în biologia tumorală, iar în cancerul pancreatic s-a evidențiat o expresie înaltă a celor trei factori [55]. Subiecții cu polimorfismul homozigot TGF509 TT au un nivel plasmatic mai crescut al TGFβ față de heterozigoții CT sau homozigoții CC [56], dar nu s-a evidențiat o asociere
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
a celor trei factori [55]. Subiecții cu polimorfismul homozigot TGF509 TT au un nivel plasmatic mai crescut al TGFβ față de heterozigoții CT sau homozigoții CC [56], dar nu s-a evidențiat o asociere a alelei T cu creșterea riscului de cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un component al căii TGF-β suferă mutații în 50% dintre cancerele pancreatice [58]. Polimorfismul TNFα-308, varianta A/G nu se asociază cu creșterea riscului. În schimb, polimorfismul EGF G1x se raportează la cancerul pancreatic
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
al TGFβ față de heterozigoții CT sau homozigoții CC [56], dar nu s-a evidențiat o asociere a alelei T cu creșterea riscului de cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un component al căii TGF-β suferă mutații în 50% dintre cancerele pancreatice [58]. Polimorfismul TNFα-308, varianta A/G nu se asociază cu creșterea riscului. În schimb, polimorfismul EGF G1x se raportează la cancerul pancreatic. Genotipul EGF G1x GG și alela G cresc semnificativ riscul de CP cu localizare cefalică, iar genotipul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
de cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un component al căii TGF-β suferă mutații în 50% dintre cancerele pancreatice [58]. Polimorfismul TNFα-308, varianta A/G nu se asociază cu creșterea riscului. În schimb, polimorfismul EGF G1x se raportează la cancerul pancreatic. Genotipul EGF G1x GG și alela G cresc semnificativ riscul de CP cu localizare cefalică, iar genotipul homozigot GG se asociază și cu un nivel crescut al producției de EGF [59]. În privința semnificației pentru supraviețuire, genotipul TGF-β nu se
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
variantelor genetice asupra supraviețuirii, haplotipurile care conțin alelele variante IRS1 G972R sau IVS110949 G>A și alela IRS2 IVS1+5687C au cel mai defavorabil prognostic de supravețuire [67]. Ciclooxigenaza 2 (COX2) Polimorfismul funcțional al COX-2 se asociază cu riscul de cancer pancreatic [68]. CELULELE CIRCULANTE Evaluarea numerică, dar în principal, evidențierea markerilor imunologici și genetici ai celulelor tumorale circulante (CTC) reprezintă un domeniu în plină expansiune în oncologie, cu implicații diagnostice, în stadializare, prognostic, tratament, estimarea riscului de metastazare. Izolarea și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
formând microemboli tumorali circulanți (CTM), care nu sunt detectați prin utilizarea de platforme CellSearch, ci pe baza proprietăților fizice: dimensiune, morfologie, pe platforme ISEF (isolation by size of epithelium tumour cells) [71]. Diversificarea studiilor privind subtipurile celulare cu importanță în cancer au evidențiat de fapt implicarea mai multor clase: CTC propriu-zise, care exprimă markeri epiteliali;celule stem canceroase (CSC), provenite din tranziția epitelialmezenchimală; celule dendrinice. În același timp s-a reevaluat rolul celuleor mononucleare periferice și a markerilor genetici exprimați de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
și a markerilor genetici exprimați de acestea. CELULELE TUMORALE CIRCULANTE (CTC) CTC sunt prezente cu mult înainte de diagnosticul bolii, încât identificarea lor ar fi utilă pentru diagnosticul CP în fază precoce [72]. În general numărul de CTC este mic în cancerul pancreatic, ca și în alte tumori gastro-intestinale, probabil datorită sechestrării lor în ficat, în cursul pasajului prin circulația portală, spre circulația sistemică [73]. Într-un studiu efectuat preoperator la pacienții cu CP, CTC au fost evidențiate la 47% dintre cazuri
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
80]. CELULELE STEM CANCEROASE (CSC) Pool-ul CTC nu este omogen. Un progres important în studiul CTC a fost reprezentat de izolarea unei subpopulații de CTC, reprezentată de celulele stem canceroase, cu rol potențial în diagnosticul și tratamentul stadiilor precoce ale cancerului și în identificarea de agenți terapeutici noi. CSC au o agresivitate tumorală înaltă și exprimă markeri de suprafață CD44+ CD24+ și EpCAM+. Capacitatea tumorigenă a acestor celule este ilustrată convingător prin faptul că aproximativ 100 de astfel de celule pot
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
Prin studii de genomică funcțională au fost identificate în ADN-ul liber circulant șapte gene care ar putea diferenția CP de subiecții sănătoși: TNC, TFP1, TGF-β1, SEL-IL, LICAM, WWTR1, CDC4BPA [104]. O atenție deosebită se acordă determinării mutațiilor genetice în cancerul pancreatic familial, privind în principal genele care intervin în menținerea stabilității genomice și reparării AND: BRCA2, genele anemiei Fanconi (FANCC, FANCG, PALB2/ FANCN), având vedere frecvența acestor mutații în cancerul pancreatic familial și importanța acestor căi în sensibilitatea la chimioterapie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
104]. O atenție deosebită se acordă determinării mutațiilor genetice în cancerul pancreatic familial, privind în principal genele care intervin în menținerea stabilității genomice și reparării AND: BRCA2, genele anemiei Fanconi (FANCC, FANCG, PALB2/ FANCN), având vedere frecvența acestor mutații în cancerul pancreatic familial și importanța acestor căi în sensibilitatea la chimioterapie pe bază de cisplatină [105]. Detectarea acestor mutații genetice și probabil a altora prin secvențarea ADN în familiile cu cancer, a devenit posibilă printr-un test sangvin simplu, deschizând o
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
FANCC, FANCG, PALB2/ FANCN), având vedere frecvența acestor mutații în cancerul pancreatic familial și importanța acestor căi în sensibilitatea la chimioterapie pe bază de cisplatină [105]. Detectarea acestor mutații genetice și probabil a altora prin secvențarea ADN în familiile cu cancer, a devenit posibilă printr-un test sangvin simplu, deschizând o cale nouă în diagnosticul cancerului [106]. Markeri epigenetici Modificările epigenetice, care constau în metilarea aberantă la nivelul insulelor CpG, modificări posttranslaționale ale histonei sau remodelarea cromatinei sunt intens studiate în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
acestor căi în sensibilitatea la chimioterapie pe bază de cisplatină [105]. Detectarea acestor mutații genetice și probabil a altora prin secvențarea ADN în familiile cu cancer, a devenit posibilă printr-un test sangvin simplu, deschizând o cale nouă în diagnosticul cancerului [106]. Markeri epigenetici Modificările epigenetice, care constau în metilarea aberantă la nivelul insulelor CpG, modificări posttranslaționale ale histonei sau remodelarea cromatinei sunt intens studiate în cancer [107]. În cancerul pancreatic, studiul profilului global de metilare la nivelul a 1505 sedii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
a devenit posibilă printr-un test sangvin simplu, deschizând o cale nouă în diagnosticul cancerului [106]. Markeri epigenetici Modificările epigenetice, care constau în metilarea aberantă la nivelul insulelor CpG, modificări posttranslaționale ale histonei sau remodelarea cromatinei sunt intens studiate în cancer [107]. În cancerul pancreatic, studiul profilului global de metilare la nivelul a 1505 sedii de metilare CpG pentru 807 gene a evidențiat existența unor diferențe semnificative de metilare ale genomului în țesutul tumoral din CP față de subiecții sănătoși [108]. La
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
printr-un test sangvin simplu, deschizând o cale nouă în diagnosticul cancerului [106]. Markeri epigenetici Modificările epigenetice, care constau în metilarea aberantă la nivelul insulelor CpG, modificări posttranslaționale ale histonei sau remodelarea cromatinei sunt intens studiate în cancer [107]. În cancerul pancreatic, studiul profilului global de metilare la nivelul a 1505 sedii de metilare CpG pentru 807 gene a evidențiat existența unor diferențe semnificative de metilare ale genomului în țesutul tumoral din CP față de subiecții sănătoși [108]. La nivel plasmatic s-
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
de proteine la nivel posttranslațional [116]. Mi-R circulant își are originea în celulele țesutului tumoral, fiind stabil în circulație, nivelul expresiei sale serice fiind reproductibil interindividual [117]. Micro ARN este implicat într-o multitudine de procese biologice, inclusiv în cancer, în reglarea ciclului celular, diferențiere, proliferare, apoptoză, angiogeneză [118]. Studiul disreglării profilului mi-R exprimată prin supraexpresia sau subexpresia diferitelor molecule de mi-R a dus la identificarea unor adevărate „semnături mi-R”, cu valoare de biomarkeri în diferite localizări
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
reglarea ciclului celular, diferențiere, proliferare, apoptoză, angiogeneză [118]. Studiul disreglării profilului mi-R exprimată prin supraexpresia sau subexpresia diferitelor molecule de mi-R a dus la identificarea unor adevărate „semnături mi-R”, cu valoare de biomarkeri în diferite localizări ale cancerului, cu semnificație diagnostică, prognostică, predictivă și terapeutică [119]. Valoarea diagnostică Într-o metaanaliză care cuprinde nouă studii desfășurate între 2007-2012 s-au identificat numeroase molecule de mi-R, care au un rol potențial în diagnosticul CP: mi-R16, 20a, 21, 24
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
ductal pancreatic investigațiile asupra nivelului hTERT au fost efectuate în principal asupra sucului pancreatic recoltat prin ERCP, urmărindu-se expresia mARN-hTERT [130, 131]. Activitatea crescută a telomerazei în sucul pancreatic a fost detectată cu 19 luni înainte de stabilirea diagnosticului de cancer pancreatic, recomandând această determinare ca un biomarker precoce de diagnostic al CP [131]. Prezența unei activități telomerazice crescute în sucul pancreatic în stadiile precoce de dezvoltare ale CP (T1 N0, M0 sau Tis N0 M0 ) este raportată și în alte
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
față de 72%. Cele două metode pot fi complementare prin efectuarea combinată a celor două evaluări obținându-se o specificitate de 100% [139]. Având în vedere rolul telomerazei în menținerea capacității celulare de diviziune, inhibitorii telomerazici pot deveni mijloace terapeutice în cancer, inclusiv în localizarea pancreatică [140]. MARKERII SEROLOGICI Definirea profilului biomarkerilor serologici pentru CP trebuie să țină seama de faptul că acesta nu include numai factorii produși de tumori, ci și cei care reprezintă răspunsul sistemic față de acestea, cuprinzând anticorpi, reactanți
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
obțin 1020 de teste pozitive, dintre care numai 20 sunt adevărat pozitive, iar 1000 sunt fals pozitive, ceea ce presupune punerea în joc a unor mijloace suplimentare de diagnostic de confirmare sau excludere costisitoare, uneori invazive și inutile. Raporându-ne la incidența cancerului pancreatic, raportul între testele adevărat pozitive și fals pozitive s-ar putea apropia de pragul de acceptabilitate pentru un test screening doar în condițiile în care specificitatea lor ar fi de cel puțin 99,95%, iar sensibilitatea foarte înaltă. Pentru
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
analogie cu evaluarea răspunsului tumorilor solide la chimioși radioterapie pe baza criteriilor RECIST (Response Evalution Criteria in Solid Tumors) [168], care au stabilit că răspunsul complet determină creșterea duratei de supraviețuire, s-a încercat o translatare a acestor criterii în cancerul pancreatic abordat chirurgical, adoptându-se termenul RECIST chirurgical [169]. S-a definit răspunsul chirurgical complet (rCC), ca fiind situația în care s-a obținut intraoperator o rezecție Ro sau R1 și biomarkerii serologici tumorali s-au normalizat postoperator și răspuns
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
UI/ ml [169]. Obținerea rCC se asociază cu un prognostic mai bun de supraviețuire, față de pacienții cu persistența nivelului seric crescut al CA19-9. În același mod s-a apreciat și răspunsul la chimioterapie pe bază de gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil, care au fost alocați pentru tratament neadjuvant și apoi supuși actului chirurgical. Prin evaluarea dinamică a titrului CA19-9 s-a evidențiat că prognosticul nefavorabil de supraviețuire s-a corelat cu lipsa de răspuns biologic, datorită micrometastazelor hepatice [171
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
predicția răspunsului parțial și o creștere a acestuia o sensibilitate de 86% pentru predicția bolii progresive [174]. Valoarea monitorizării este mai redusă în cazul radioterapiei izolate, dar pentru radiochimioterapie își păstrează valoarea predictivă pentru recăderea bolii. Limite Determinarea CA19-9 în cancerul pancreatic are numeroase limite:CA19-9 nu este exprimat la subiecții cu genotip Lewis ab-, care reprezintă 5-10% din populația generală;sensibilitate insuficientă pentru cancerele pancreatice mici, fiind pozitivă la cel mult 50% dintre cancerele cu diametrul tumoral <3 cm, limitând
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
radioterapiei izolate, dar pentru radiochimioterapie își păstrează valoarea predictivă pentru recăderea bolii. Limite Determinarea CA19-9 în cancerul pancreatic are numeroase limite:CA19-9 nu este exprimat la subiecții cu genotip Lewis ab-, care reprezintă 5-10% din populația generală;sensibilitate insuficientă pentru cancerele pancreatice mici, fiind pozitivă la cel mult 50% dintre cancerele cu diametrul tumoral <3 cm, limitând utilizarea sa ca mijloc de diagnostic precoce;nivel seric scăzut în cancerele slab diferențiate;specificitate limitată, ceea ce generează rezultate fals pozitive [154]. Creșterea nivelului
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
recăderea bolii. Limite Determinarea CA19-9 în cancerul pancreatic are numeroase limite:CA19-9 nu este exprimat la subiecții cu genotip Lewis ab-, care reprezintă 5-10% din populația generală;sensibilitate insuficientă pentru cancerele pancreatice mici, fiind pozitivă la cel mult 50% dintre cancerele cu diametrul tumoral <3 cm, limitând utilizarea sa ca mijloc de diagnostic precoce;nivel seric scăzut în cancerele slab diferențiate;specificitate limitată, ceea ce generează rezultate fals pozitive [154]. Creșterea nivelului CA 19-9 se întâlnește în patologia pancreatică inflamatoare (pancreatite acute
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]